Remplissage vasculaire et sepsis sévère Florence JULIEN 15 avril 2008

Plan Rappels Définitions Physiopathologie Produits de remplissage Quand remplir un choc septique? Bénéfices/risques comparés

Définitions (1) : Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS):au moins 2 critères Température >38°C ou < 36°C FC>90 batt/min FR>20/min Glycémie >7.7mM Altération fonctions supérieures GB>12000/mm3 ou < 4000/mm3 Sepsis : SRIS + infection présumée ou documentée Comités d’experts de la SFAR, 1992 réactualisé en 2005

Définitions (2) : Sepsis sévère: sepsis + Hypotension ou une hyperlactatémie Ou dysfonction d’organe ( respiratoire, rénale, coagulation, hépatique) Choc septique Sepsis grave hypotension résistante au remplissage vasculaire Comités d’experts de la SFAR, 1992 réactualisé en 2005

Physiopathologie du choc septique Stade initial: état circulatoire hyperdynamique Index cardiaque augmenté Résistances vasculaires basses Stade secondaire: Débit cardiaque effondré Résistances vasculaires systémiques basses Hypovolémie = facteur d’instabilité du choc septique

Physiopathologie du choc septique Hypovolémie absolue: Diminution du volume sanguin intravasculaire transfert liquidien vers le secteur interstitiel Hypovolémie relative (Vasoplégie) diminution du tonus veineux périphérique

Objectif du remplissage vasculaire dans le choc septique  volume liquidien  pression artérielle moyenne  pré charge  volume d’éjection systolique  débit cardiaque Besoin d’objectifs thérapeutiques

Loi de Franck Starling Volume d’éjection systolique Précharge-indépendance Volume d’éjection systolique Précharge-dépendance Précharge Ventriculaire

Bénéfices attendus du remplissage vasculaire Au niveau général Disparition des signes généraux de choc Restauration d’un état hémodynamique stable Au niveau régional Disparition des signes d’hypoperfusion locaux: rein, foie, lactate…

Solutés de remplissage Culots globulaires Solutions colloïdes Naturels Albumine Synthétiques Dextrans (Polysaccharides monocaténaires d’origine bactérienne) Hydroxyethylamidons Gélatines (polypeptides) Solutions cristalloïdes

Colloïdes (1) Albumine Dextran HEA Gélatine Produits Pouvoir d’expansion Durée d’efficacité Albumine 4% ou 20% 0,8 4 à 8h Dextran Hémodex® (GB) 1 HEA Elohes®, Voluven ® 1 à 1,4 4 à 18h Gélatine Plasmion® 6 à 8h

Colloïdes : Hydroxyethylamidons Polysaccharides modifiés (maïs) L’hydroxylation porte sur les carbones 2 et 6 Définition HEA selon Poids moléculaire Taux de substitution molaire Taux C2/C6 Concentration dans la solution

Colloïdes : Hydroxyethylamidons Poids moléculaire en KD Haut PM 450-480 Kd Moyen PM 130-200Kd Bas PM 70Kd Taux de substitution molaire % nombre de groupe OH sur nombre glucose Élevé (0,62 à 0,7) ou bas (0,45 à 0,58)

Colloïdes : Hydroxyethylamidons Taux de C2/C6 Nombre de Carbone OH en C2 sur nombre de carbone OH en C6 Élevé si >8 Concentration dans la solution commercialisée: 6 ou 10%

Colloïdes : Hydroxyethylamidons HEA de bas poids moléculaire  risque rénal  risque hématologique Taux de substitution molaire et rapport C2/C6 élevés risque d’accumulation

Elohes® versus Voluven® PM moyen: 300 vs 200 Kda Degré de substitution 0,6 vs 0,52 Mais, répartition des poids moléculaires très différente Voluven® Elohes®

Colloïdes : Principaux risques (1) Gélatines: Risque biologique Allergie Albumine

Colloïdes : Principaux risques (2) HEA Troubles hémostase: effet dose Allergie Prurit R. hépatique R. rénal Accumulation??

Cristalloïdes (1) Isotonique Hypertonique Sérum salé isotonique (NaCl à 0,9%) Ringer lactate® Ringer acétate® Hypertonique Sérum salé hypertonique (NaCl 7,5%)

Cristalloïdes (2) (Cl-) Osmolarité NaCl 0,9% Ringer lactate 153mM 306 mM Ringer lactate 110mM 282 mM Ringer acétate 127mM 265 mM NaCl 7,5% 1275mM 2400 mM

Cristalloïdes (3) Pas ou peu d’effets secondaires connus Acidose hyperchlorémique liée à la concentration en chlore de ces produits

Cristalloïdes (4) ½ vie plus courte que pour les colloïdes: durée d’efficacité plus courte Volume d’expansion variable selon produit utilisé

Quand remplir un choc septique?

Bénéfice du remplissage précoce (1) Rivers and all, NEJM novembre 2001 Etude unicentrique, prospective, randomisée Mars 1997 à mars 2000 Critère d’inclusion: adulte au SAU PAS 90 mmHg SRIS Critère principal: Mortalité et score d’Apache selon type de remplissage dans les 6 premières heures avant réa

Bénéfice du remplissage précoce (2) 263 patients inclus : 130 dans groupe remplissage précoce (EGDT) 500mL cristalloïdes /30 min pour PVC 8-12 mmHg Recours vasopresseurs si besoin ( PAM) CG si sat < 70% pour hématocrite<30% 133 dans groupe thérapie standard

Bénéfice du remplissage précoce (3) * *

Bénéfice du remplissage précoce (4) *

Bénéfice du remplissage précoce (5) * *

Quand remplir? Le plus tôt possible : « golden hour » Associée à une prise en charge «agressive » Applicable largement Population concernée? Tout venant Insuffisance cardiaque, rénale, traumatisme crânien ?

Cristalloïdes vs colloïdes Bénéfices/risques comparés

Stratégies comparées de trois solutés de remplissage (1) NEJM septembre 2005 Dengue: modèle de sepsis « Comparison of Three fluid solutions for resiscitation in Dengue shock syndrome » Bridget A.Wills, Ringer lactate, dextran, HEA en première intention (25mL/Kg)

Stratégies comparées de trois solutés de remplissage (2) Etude uni centrique, double aveugle, randomisée Aout 1999 à Mars 2004 Critère principal: nécessité d’utiliser un colloïde en deuxième intention 512 enfants entre 2 et 15 ans

Stratégies comparées de trois solutés de remplissage (3)

Stratégies comparées de trois solutés de remplissage (4) Besoin de colloïdes en 2ième intention

Stratégies comparées de trois solutés de remplissage (5) Volume total en mL/Kg

Stratégies comparées de trois solutés de remplissage (6) Pas de différence significative entre les 3 solutés en cas de sepsis sévère Volume total de fluides perfusés identiques dans les deux groupes Population étudiée particulière: enfants

Etude SAFE: albumine vs sérum salé en réanimation (1) NEJM mai 2004, S Finfer and all Multicentrique, randomisée, double aveugle Novembre 2001 à juin 2003 7000 patients en Réa Critère principal: mortalité à 28 jours Critère secondaire: nombre de défaillances d’organe dans les 28 jours

Etude SAFE: albumine vs sérum salé en réanimation (2) Critère d’exclusion Insuffisant cardiaque/ chirurgie cardiaque Transplantation hépatique Brûlés Sous groupes Sepsis sévère Trauma Syndrome de détresse respiratoire aigue

Etude SAFE: albumine vs sérum salé en réanimation (4) Randomisation Albumine 4% n=3497 NaCl 0,9% n=3500

Etude SAFE: albumine vs sérum salé en réanimation (5) Mortalité à 28 jours

Etude SAFE: albumine vs sérum salé en réanimation (6) Nombre de défaillances d’organe

Étude SAFE: albumine vs sérum salé en réanimation Pas de différence entre albumine et sérum salé isotonique patients tout venant Trauma crânien Mortalité plus faible dans le groupe sérum salé (p=0.009) si lésion cérébrale Sepsis sévère Mortalité plus faible dans le groupe albumine (p=0.09) SDRA : pas de différence sur mortalité à 28 jours

MAIS

Effets adverses d’un HEA (1) Effect of hydroxylethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multi centre randomised study The Lancet, Mars 2001, F Schrotgen

Effets adverses d’un HEA (2) Etude prospective entre avril 1998 et septembre 1999: 129 patients inclus Multicentrique: 3 unités de soins intensifs en France Analyse en intention de traiter

Effets adverses d’un HEA (3) Comparaison remplissage par une HEA (Elohes®) vs Gélatine chez des patients présentant un sepsis sévère ou un choc septique Critère principal de jugement: survenue d’une insuffisance rénale aigue (IRA : doublement du taux de créatinine sanguine) ou besoin de dialyse

Effets adverses d’un HEA (4) *

Effets adverses d’un HEA (5) * * p< 0,05

Effets adverses d’un HEA (6) Après une analyse multivariée, 2 facteurs de risque d’insuffisance rénale aigue mis en évidence Ventilation mécanique Utilisation d’hydroxyéthylamidons OR= 2,57 avec IC ( 1,13-5,83), p=0,026

NEJM, janvier 2008 (1)

NEJM, janvier 2008 (2) Comparaison remplissage par un colloïde (Voluven®: PM200,0,5) versus Ringer Lactate® chez des patients avec un sepsis sévère Multicentrique randomisée prospective Avril 2003 à juin 2005 N=600 patients

NEJM, janvier 2008 (3)

NEJM, janvier 2008 (4) Critères principaux de jugement: mortalité à 90 jours IRA Arrêt précoce du bras insulinothérapie intensive: hypoglycémies Arrêt précoce 2ème bras: surmortalité à 90 jours

NEJM, janvier 2008 (5) * * p=0.09

NEJM, janvier 2008 (6) * * * p=0,002

NEJM, janvier 2008 (7) 2 groupes dans HEA Faible dose: soit - 22ml/Kg par jour avec une dose moyenne cumulée de 48ml/Kg Forte dose: + 22 ml/Kg par jour avec une dose moyenne cumulée de 136mL/kg

NEJM, janvier 2008 (8) Mortalité à 90 jours selon dose HEA jours

NEJM, janvier 2008 (9) Ratio quantité totale perfusée RL/HEA= 1.34 Avec HEA (Voluven®) vs Ringer lactate dans le sepsis sévère Surmortalité à 90 jours Risque rénal Effets corrélés à la dose d’HEA reçue

Surviving sepsis campaign 2004, réactualisée 2008

Surviving sepsis campaign 2004, réactualisée 2008 Remplissage vasculaire Pas d’arguments pour utiliser de façon préférentielle colloïdes ou cristalloïdes (Grade C) Remplissage précoce avec 500 à 1000ML de cristalloïdes ou 300mL de colloïdes puis adaptée selon tolérance ( Grade E)

Conclusion Pas d’ arguments pour utilisation d’un colloïde plutôt que d’un cristalloïde dans sepsis sévère Objectifs thérapeutiques Effets secondaires démontrés des HEA dans le sepsis Rénaux Troubles de l’hémostase Effets identiques retrouvés sur d’autres terrains Chirurgie cardiaque Transplanté rénal