Gabapentin Improves Postcesarean Delivery Pain Management: A Randomized, Placebo-Controlled Trial Albert Moore, MD, Joseph Costello, MD, Paul Wieczorek, MD, Vibhuti Shah, MD, Anna Taddio, PhD, and Jose C. A. Carvalho, MD, PhD University of Toronto Anesthesia & Analgesia, janvier 2011

Contexte Douleur = 1ere plainte des patientes après césarienneDouleur = 1ere plainte des patientes après césarienne Efficacité incomplète des traitements classiques (paracetamol, AINS, opiacés)Efficacité incomplète des traitements classiques (paracetamol, AINS, opiacés) 6 mois après l’intervention : 12.3% des patientes ont une douleur persistante suffisamment sévère pour retentir sur les soins à l’ enfant6 mois après l’intervention : 12.3% des patientes ont une douleur persistante suffisamment sévère pour retentir sur les soins à l’ enfant Une douleur aigue sévère en post-césarienne est associée avec la survenue d’une douleur chronique et d’une dépression du post-partumUne douleur aigue sévère en post-césarienne est associée avec la survenue d’une douleur chronique et d’une dépression du post-partum

Gabapentine AMM depuis les années 1990 comme anti-épileptique, puis en traitement des douleurs neuropathiquesAMM depuis les années 1990 comme anti-épileptique, puis en traitement des douleurs neuropathiques Action anti-hyperalgésiante, avec utilisation récente en péri-opératoire comme co-analgésiant : réduction de la douleur aigue post-opératoireAction anti-hyperalgésiante, avec utilisation récente en péri-opératoire comme co-analgésiant : réduction de la douleur aigue post-opératoire Effet sur la douleur chronique : résultats discordantsEffet sur la douleur chronique : résultats discordants Pas d’étude dans un contexte de douleur obstétricale, mais efficacité démontrée après hystérectomie voie hautePas d’étude dans un contexte de douleur obstétricale, mais efficacité démontrée après hystérectomie voie haute

Gabapentine Disponible uniquement par voie orale : Neurontin ®Disponible uniquement par voie orale : Neurontin ® Action sur les canaux calciquesAction sur les canaux calciques +/- antagoniste des récepteurs NMDA+/- antagoniste des récepteurs NMDA Pic de concentration plasmatique 2 à 3 heures après la prisePic de concentration plasmatique 2 à 3 heures après la prise ½ vie : 5 à 7 heures½ vie : 5 à 7 heures Elimination urinaireElimination urinaire

Gabapentine RFE SFAR décembre 2008 :RFE SFAR décembre 2008 : « Il est probablement recommandé d’utiliser la gabapentine en prémédication pour obtenir un effet d’épargne morphinique et une réduction des scores de douleur en postopératoire »« Il est probablement recommandé d’utiliser la gabapentine en prémédication pour obtenir un effet d’épargne morphinique et une réduction des scores de douleur en postopératoire » Ne pas dépasser 800 mg en prémédication en raison des effets indésirables (sédation, vertiges)Ne pas dépasser 800 mg en prémédication en raison des effets indésirables (sédation, vertiges)

Méthodes

Design Etude monocentrique (Toronto)Etude monocentrique (Toronto) RandomiséeRandomisée Contre placeboContre placebo En double aveugleEn double aveugle Approuvée par les comités d’éthiqueApprouvée par les comités d’éthique

Patientes Critères d’inclusion :Critères d’inclusion :  Femmes âgées de 18 ans ou plus  Césarienne programmée, à terme Critères d’exclusion :Critères d’exclusion :  Score ASA > ou = 3  Contre-indication à la rachianesthésie  Contre-indication à l’un des médicaments utilisés dans le protocole  Prise d’antalgiques dans la semaine précédent la césarienne  Maladies infectieuses chroniques (VIH, hépatites…)  HTA ou diabète non contrôlés  Toxicomanie IV  Malformations fœtales congénitales

Protocole Randomisation en 2 groupes :Randomisation en 2 groupes :  600 mg de gabapentine en dose unique PO  Ou placebo  1 heure avant l’horaire programmé de la césarienne  En double aveugle

Protocole Anesthésie :Anesthésie :  Pré-remplissage avec 10 ml/kg de Ringer Lactate  Rachianesthésie : bupivacaïne hyperbare 12 mg + fentanyl 10 µg + morphine 100 µg  1g de paracetamol + 30 mg de ketorolac IV après délivrance

Protocole En post-opératoire :En post-opératoire :  Surveillance de 2 à 3 h en SSPI  Titration par morphine IV si besoin : bolus de 2 mg toutes les 5 minutes  Puis paracetamol 1g toutes les 6h, diclofenac 50 mg toutes les 8 heures  A la demande : morphine SC pendant 24 h puis per os

Critères de jugement Critère principal : douleur au mouvement à 24h, cotée par EVA (de 0 à 100 mm)Critère principal : douleur au mouvement à 24h, cotée par EVA (de 0 à 100 mm) Critères secondaires :Critères secondaires :  Douleur au repos et au mouvement (H6, H12, H24, H48)  Consommation d’opiacés  Douleur persistante à 3 mois  Satisfaction maternelle (échelle de 0 à 10)  Effets indésirables maternels : nausée, vomissements, prurit, sédation  Effets néonataux : Apgar à 1 et 5 minutes, pH ombilical, admission en soins intensifs

Calcul du nombre de sujets Hypothèse d’une réduction des scores de douleur de 30%Hypothèse d’une réduction des scores de douleur de 30% Risque alpha = 0.05, puissance = 80 %Risque alpha = 0.05, puissance = 80 % 50 patientes nécessaires dans chaque groupe50 patientes nécessaires dans chaque groupe

Résultats

Recrutement De novembre 2007 à novembre 2008De novembre 2007 à novembre patientes approchées166 patientes approchées 46 randomisées, 44 analysées46 randomisées, 44 analysées

Flow chart

Caractéristiques

Douleur aigue Douleur au mouvement Douleur au repos *p < 0.01

Douleur aigue Douleur au mouvement à 24 h (CJP) : EVA moyenne à 41 mm dans le groupe placebo vs 21 mm dans le groupe gabapentine (p=0,001)Douleur au mouvement à 24 h (CJP) : EVA moyenne à 41 mm dans le groupe placebo vs 21 mm dans le groupe gabapentine (p=0,001) Soit une réduction de 48%Soit une réduction de 48% Réduction significative de la douleur au mouvement à H6, H12, H48Réduction significative de la douleur au mouvement à H6, H12, H48 Réduction significative de la douleur au repos à H6 et H12Réduction significative de la douleur au repos à H6 et H12

Satisfaction maternelle * p < 0.05

Consommation d’opiacés 24 premieres heures : 5 patientes dans chaque groupe ; 3.2 mg de morphine IV dans le groupe placebo vs 4.2 mg dans le groupe gabapentine (p = 0.58)24 premieres heures : 5 patientes dans chaque groupe ; 3.2 mg de morphine IV dans le groupe placebo vs 4.2 mg dans le groupe gabapentine (p = 0.58) De 24 à 48 heures : 3 patientes dans chaque groupe ; 8 mg de morphine orale dans le groupe placebo vs 5 mg dans le groupe gabapentine (p = 0.19)De 24 à 48 heures : 3 patientes dans chaque groupe ; 8 mg de morphine orale dans le groupe placebo vs 5 mg dans le groupe gabapentine (p = 0.19) Donc pas de réduction de la consommation d’opiacés dans le groupe gabapentineDonc pas de réduction de la consommation d’opiacés dans le groupe gabapentine

Douleur persistante à 3 mois Pas de différence significative entre les 2 groupesPas de différence significative entre les 2 groupes

Effets secondaires maternels Différence significative retrouvée uniquement sur la sédation sévèreDifférence significative retrouvée uniquement sur la sédation sévère

Effets sur le nouveau-né Pas de différence significative entre les 2 groupes

Discussion

Effectif 46 patientes randomisées vs 100 prévues dans le calcul initial46 patientes randomisées vs 100 prévues dans le calcul initial Mais différence entre les 2 groupes supérieure à celle attendue : réduction de l’EVA de 48% (20 mm) pour le CJP, contre 31% (12 mm) attendus.Mais différence entre les 2 groupes supérieure à celle attendue : réduction de l’EVA de 48% (20 mm) pour le CJP, contre 31% (12 mm) attendus. Donc pas de perte de puissance ( > 0.9 )Donc pas de perte de puissance ( > 0.9 ) Arrêt du recrutement au bout d’un an en raison du faible taux de participationArrêt du recrutement au bout d’un an en raison du faible taux de participation

Douleur aigue A H24 au mouvement : EVA diminuée de presque 50% dans le groupe gabapentineA H24 au mouvement : EVA diminuée de presque 50% dans le groupe gabapentine Efficacité de la gabapentine sur la douleur au mouvement au moins jusqu’à H48Efficacité de la gabapentine sur la douleur au mouvement au moins jusqu’à H48 Efficacité de la gabapentine sur la douleur au repos dans les 12 premières heuresEfficacité de la gabapentine sur la douleur au repos dans les 12 premières heures A l’origine d’une augmentation de la satisfaction maternelleA l’origine d’une augmentation de la satisfaction maternelle

Consommation d’opiacés Pas de diminution dans le groupe gabapentinePas de diminution dans le groupe gabapentine Mais consommation peu significative : nombre de patientes et dose de morphineMais consommation peu significative : nombre de patientes et dose de morphine Manque de puissance…Manque de puissance…

Douleur chronique Pas de différence retrouvée entre les 2 groupesPas de différence retrouvée entre les 2 groupes Incidence faible (6 patientes concernées au total)Incidence faible (6 patientes concernées au total) Donc à réévaluer sur un plus large effectifDonc à réévaluer sur un plus large effectif

Modalités d’administration de la gabapentine Résultats discordants selon les étudesRésultats discordants selon les études Posologie idéale en prémédication?Posologie idéale en prémédication? Intérêt de poursuivre le traitement en post- opératoire?Intérêt de poursuivre le traitement en post- opératoire?

Effets secondaires maternels Augmentation de la sédation sévère dans le groupe gabapentine, dans les 24 premières heuresAugmentation de la sédation sévère dans le groupe gabapentine, dans les 24 premières heures Sans retentissement ultérieurSans retentissement ultérieur Auto-évaluation du score de sédation par les patientes : validité du score incertaineAuto-évaluation du score de sédation par les patientes : validité du score incertaine

Effets sur le nouveau-né Pas d’effet néfaste de la gabapentine mis en évidence par l’étudePas d’effet néfaste de la gabapentine mis en évidence par l’étude Passage transplacentaire important (ratio 0.86)Passage transplacentaire important (ratio 0.86) The Gabapentin Pregnancy Registry : pas de toxicité retrouvée chez 39 patientes sous gabapentineThe Gabapentin Pregnancy Registry : pas de toxicité retrouvée chez 39 patientes sous gabapentine Essai d’utilisation de la gabapentine pour la prise en charge de la douleur chez le nouveau-néEssai d’utilisation de la gabapentine pour la prise en charge de la douleur chez le nouveau-né

Conclusion Une prémédication par 600 mg de gabapentine permet une nette diminution des scores de douleur dans les 48 premières heures post- césarienneUne prémédication par 600 mg de gabapentine permet une nette diminution des scores de douleur dans les 48 premières heures post- césarienne Ainsi qu’une augmentation de la satisfaction maternelleAinsi qu’une augmentation de la satisfaction maternelle Dans le cadre d’une analgésie multimodale : paracetamol, AINS, morphineDans le cadre d’une analgésie multimodale : paracetamol, AINS, morphine

Forces de l’étude MéthodologieMéthodologie Protocole anesthésique et analgésie post- opératoire standardisésProtocole anesthésique et analgésie post- opératoire standardisés Pas de toxicité démontrée de la gabapentine sur le nouveau-néPas de toxicité démontrée de la gabapentine sur le nouveau-né Résultats sur la douleur supérieurs à ceux attendusRésultats sur la douleur supérieurs à ceux attendus

Limites Manque de puissance pour les critères secondairesManque de puissance pour les critères secondaires Pas de données sur les modalités optimales d’administration de la gabapentine (posologie, durée)Pas de données sur les modalités optimales d’administration de la gabapentine (posologie, durée) Taux de refus important (72% !)Taux de refus important (72% !)

En pratique Utilisation de la gabapentine pour les césariennes : intérêt certain pour l’analgésie, sans toxicité démontréeUtilisation de la gabapentine pour les césariennes : intérêt certain pour l’analgésie, sans toxicité démontrée Etudes supplémentaires à envisager pour :Etudes supplémentaires à envisager pour :  Confirmer les résultats  Mieux évaluer les critères secondaires  Préciser le schéma optimal de traitement  Améliorer l’acceptabilité