Traitement conservateur des tumeurs borderline de l’ovaire C.Uzan, A.Kane, C.Lhommé, P.Pautier, S.Gouy, P.Duvillard, P.Morice Institut Gustave Roussy

Survie à long terme après TBO (NCI DATA BASE) Trimble et al. 2002 FIGO stade N Survie 5 ans Survie 10 ans (%) (%) I 2310 99 97 II 158 98 90 III 228 96 88 IV 87 77 69

Types histologiques Séreux  implants Epithélial Séreux  implants Mucineux  pseudomyxome péritonéal (PMP) (6 % à 17 %) Non invasifs (88%) Desmoplastique Invasif (12%)

Survie en fonction du type d’implant Séries avec > 50 patientes n DC i. non invasifs DC i.invasifs Bell 1988 56 3/50 5/6 Seidman 1996 65 1/52 6/13 Gershenson 1998 112 6/73 6/39 Morice 2003 80 1/65 2/15 TOTAL 313 11/240 (4,6 %) 19/73 (26 %)

Définition ttt conservateur ttt radical : salpingo-oophorectomie bilatérale (BSO) + / - hystérectomie (+ staging). ttt conservateur : Chirurgie pour préserver la fertilité ultérieure (femme < 40 ans) conservation au moins d’une partie d’un ovaire et de l’utérus (+ chirurgie de stadification associée) Salpingo-oophorectomie bilatérale ou unilatérale sur ovaire unique mais conservation utérine

Résultats carcinologiques du ttt conservateur Risque de récidive Impact sur la survie

Littérature Nb séries publiées regroupant >1000pts Résultats variables selon: Nb de cas rapportés (>50 pts : 7 séries) Relecture centralisée des lames (?) Suivi > 5 ans (17 séries) Moins de 5 études réunissant tous ces critères

Conclusions de la littérature Le ttt conservateur d’une TBO augmente le risque de récidive Taux de récidive: Radicale : 0-5% Annexectomie: 5%-15% (environ 15%). Kystectomie: 5%-47% (environ 30%) (contradiction: Palomba Human reprod 2007 30pts) Le ttt de référence en cas de TBO découverte et reconnue en per-opératoire chez une femme jeune est l’annexectomie (ou ovariectomie) en cas d’annexe controlatérale présente et sain

Indications de kystectomie Diagnostic de TBO non reconnu (absence d’extemporanée) TBO sur ovaire unique (ATCD d’ovariectomie controlatérale) Patiente avec une TBO bilatérale (Annexectomie unilatérale + kystectomie controlatérale)

Récidives kystectomie versus annexectomie Yinon 2007 62 ptes traitement conservateur 40 USO et 22 kystectomies Taux de récidive similaire (22% après USO et 27% après cystectomie) mais la durée moyenne de suivi est plus longue après USO (41 mois versus 23 mois). En cas de récidive le délai de survenue de récidive est plus court après kystectomie (23 versus 41 mois) Grossesses: 31 chez 19 ptes dans le groupe annexectomie 7 chez 6 patientes dans le group kystectomie TOLM STADE AVANCE

TOLM STADE AVANCE

TOLM STADE AVANCE

Délai de « récidive » Récidives parfois très tardives dans la littérature: (jusqu’à 240 mois dans certaines séries) Récidive vraie ou 2nde tumeur ?

Intérêt des biopsies ovariennes controlatérales Séries avec récidives alors que ovaire controlatéral d’aspect sain et biopsie systématique négative. Risque d’adhérences impactant le fertilité ultérieure. Pas de biopsies ovariennes systématiques si l’ovaire est normal en macro. et écho.

Impact sur la survie du ttt conservateur Type de chirurgie n’influence pas la survie (Zanetta 2001, Morice 2001, Fauvet 2005). Survie sans récidive dans les TBO de stade I 99.3% dans la série de Zanetta Grande majorité des récidives surviennent sur un mode borderline de très bon pronostic Effectifs insuffisants pour différence statistiquement significative car les évènements impactant la survie rares ?

Décès et récidives invasives 4 décès chez des patientes traitées de manière conservatrice 2 chez Ji (IC mucineux unilatéral) 1 chez Zanetta (IC mucineux unilatéral) 1 chez Morris (IB séreux) 9 récidives invasives (dont 1 avec DC) dans des tumeurs à priori de stade I

Impact du ttt conservateur Risque d’évolution vers un cancer invasif : < 1/100 Risque de DC relatif au TT conservateur: < 5/1000 (différent de celui observé après TT radical? Effectif suffisant?)

Limites du ttt conservateur Stade Type histologique Taille et limites techniques

1- Stade Moins de 80 cas rapportés stade II/III Risque de récidive sur un mode borderline plus important que dans des stades I (> 35 % dans série Morice et al). Peut être proposé aux patientes ayant des implants non invasifs (avec exérèse complète) Implants invasifs ? (pas assez de données/10 cas rapportés mais 2 DC)

Impact du type histologique sur les résultats des tt conservateurs des TBO Problème des tumeurs mucineuses : 3 des 4 DC 5 des 9 récidives invasives TOLM STADE AVANCE

2- Type histologique Problème des tumeurs mucineuses : 3 des 4 DC Tumeurs séreuses micropapillaires: 1 seule série (ASO in press) 15 patientes (8 stade I et 7 stade III) Fréquence de l’atteinte bilatérale d’emblée (77%)+++ 11 récidives (6 ovaire seul, 3 péritoine seul et 2 concomit.) 1 DC chez une patiente avec implants 8 grossesses chez 5 ptes Problème des tumeurs mucineuses : 3 des 4 DC 5 des 9 récidives invasives

3- Limites techniques ttt conservateur Pte avec tumeur volumineuse bilatérale (ou unilatérale sur ovaire unique): BSO (+ cryopréservation si possible) Préservation de l’ utérus +++

Facteurs de risque de récidive FDR Type de chirurgie (kystectomie > annexectomie) Stade de la tumeur (peu de cas) Type histologique ? Non FDR Chirurgie de stadification associée (hors micropapillaire) Voie d’abord laparoscopique Biopsie de l’ovaire controlatéral

Fertilité après ttt conservateur

Résultats Taux bruts de grossesses :30% à 65% Que 7 séries >10 patientes désireuses de grossesses (2 séries ou nb de ptes désireuses non précisé) Nb G Nb ptes Stade II/III Gottlieb 98 22 15 2 Morris 2000 25 12 3 Zanetta 2001 44 Morice & Camatte 2001 26 19 7 Donnez 2003 Fauvet 2005 30 21 Boran 2005 13 10 Taux bruts de grossesses :30% à 65%

Taux cumulatifs de grossesse (Morice & Camatte 2002)

Fauvet et al. Fertil Steril 2005

Grossesse après BSO et préservation utérine Possibilités Préservation embryons (en couple) Préservation d’ovocytes Cryopréservation tissu ovarien Don d’ovocytes 3 cas rapportés dans la littérature: Navot obstet gynecol 1991 dons d’ovocytes Lawal Br J obstet Gynecol 1996 dons d’ovocytes Gallot hum reprod 2000 embryons congelés obtenus avant chirurgie de totalisation A envisager systématiquement avant chirurgie

Cryopréservation ovarienne et TOLM (IGR, Pitié-Salpétrière, A. Beclère) TOLM STADE AVANCE

Infertilité après ttt conservateur 30% des patientes sont infertiles avant ttt TBO Données in vitro effet gonadotrophines et inducteurs Tougerman (Fertil Steril 2002): Pas d’effet délétère de la FSH sur des lignées immortalisées. Effet inhibiteur de l’HCG sur la prolifération tumorale. Basille (human reprod 2006): Pas d’effet délétère de la FSH et LH sur des primocultures de TBO.

FIV/Induction ovarienne pour infertilité après ttt conservateur TBO N pts N OI/IVF Grossesses Récidives Hoffman 1999 1 stade II/III 1 IVF 1 0 Nijman 1992 1 stade II/III 1 IVF 1 0 Mantzavinos 1994 2 stade II/III 2 IVF 1 0 Hershkovitz 1998 2 stade II/III 1/1 2 (1 spontan. après FIV) 0 Beiner 2001 7 (2 stade II/III) 0/7 5 2 Fasouliotis 2004 5 (stade I) 0/5 3 2* Fauvet 2005 11 (1 stade II) 6/5 3 ? Madelenat 2005 31 (2 stade II/III) 4/27 13 4 * TBO sur ovaire restant

Etude multicentrique sur impact ttt infertilité sur TBO (Fortin Fertil steril 2007): 30 pts: 3 stimulations ovariennes et 27 FIV Nb moyen de cycles: 2.6 (1-10) Suivi moyen: 93 mois (après ttt conservateur) & 42 mois après stimulation 20 stade I, 4 stade II, 4 stade III (implants non invasifs) & 2 stade ? 4 (16%) récidives type Borderline (3 après kystectomie): vivantes sans récidive 13 grossesses (48%), 0 dans gr. stimulation

IVF après BOT? Série coréenne Park et coll. J Korean Med Sci 2007 5 patientes infertiles (2 stades IA, 1 IIIC et 2 ?) 10 cycles IVF 4 grossesses 0 récidive (1 avait eu une récidive avant son IVF) Mais suivi très court 29 mois ++++ TOLM STADE AVANCE

Induction ovarienne ou FIV faisable et à priori à faible risque TBO stade I mais avec un nombre limité de cycles Résultats FIV (50%) > induction TBO avec implants ????

Suivi après ttt conservateur Examen clinique et écho endovaginale (Zanetta 2001), CA 125/19.9??? Tous les 4 à 6 mois  5 ans Tous les ans après Continuer les suivis au delà de 20 ans (récidives tardives)

Chirurgie de totalisation après obtention des grossesses Discutée selon les équipes +++ Absence d’indication de la chirurgie de totalisation chez les patientes bien suivies ayant obtenu une ou plusieurs grossesses Inutile dans 85% à 95 % des cas (annexectomie ou kystectomie) Toutes (la plupart?) les patientes récidivent sur un mode borderline Absence d’impact sur la survie Discussion avec la patiente (Impact psychologique du suivie) +++

Conclusions Ttt conservateur: risque de récidive (surtout kystectomie) Pas d’impact sur survie Indication: femmes jeunes même si stade II ou III (implants non invasifs) Surveillance (clinique, échographique, marqueurs) régulière impérative, chirurgie de totalisation discutée Tx de fertilité spontanée=40% Si infertilité: PMA possible (stade I, nombre de cycles limité, suivi régulier +++).

Tumeurs borderline de stades avancés TOLM STADE AVANCE Tumeurs borderline de stades avancés

Incidence Entre 15 % et 40 % des TOLM dans la littérature. Très variable : dépend du recrutement +++ et des gestes de stadification effectués en cas de TOLM. TOLM STADE AVANCE

Facteurs pronostiques Stade PMP Type des implants Micro-papillaire Atteinte ganglionnaire Traitement chirurgical (conservateur / radical) Reliquat tumoral Traitement adjuvant Biologie moléculaire TOLM STADE AVANCE

Facteurs pronostiques Difficiles à étudier car quel paramètre doit servir d'"événement" : Décès : non car très peu de décès Récidive sous la forme d'un cancer de l'ovaire ? Récidive sous la forme péritonéale invasive mais c'est déjà le cas en cas d'implants invasifs Récidive de la TOLM Borderline Récidive Borderline + tumeur invasive évolutive Événements rares  peu d'analyses multivariées dans les séries rétrospectives. TOLM STADE AVANCE

Evaluation pre-opératoire de la faisabilité d’un traitement conservateur Echographie endovaginale IRM +++ TOLM STADE AVANCE

Facteurs de risque de récidive invasive Number of patients with 5-year rate of invasive p value Factor invasive recurrent disease recurrent disease % (CI)* Stage II 5 13% (1% - 25%) 0.6 III 9 5% (1% - 9%) Type of surgery Radical 11 6% (1% - 11%) 0.9 Conservative 3 11% (0% - 23%) Lymph node status Negative node 4 14% (1% - 27%) 0.7 Positive node 1** 0% Laparoscopic surgery No Yes Residual tumor 10 6 8 14% (0% - 28%) 7% (0% - 14%) 9% (2% - 16%) 0.5 0.8 Micropapillary pattern Stromal microinvasion 4% (0% - 7%) 18% (4% - 32%) 0.3 9% (1% - 17%) 0.1 7% (0% - 13%) Peritoneal implants Noninvasive 8% (2% - 14%) 0.08 Invasive 10% (0% – 23%) Number of peritoneal sites with implants > 3 Adjuvant treatment 3% (0% - 7%) 11% (3% - 19%) 12% (4% - 20%) 0.2 2% (0% - 5%) Facteurs de risque de récidive invasive Série IGR. 168 ptes TOLM STADE AVANCE

Reliquat tumoral Plusieurs séries ont démontré la valeur pronostique péjorative du reliquat tumoral (Gershenson 1998, Bell 1988). DC lié à la tumeur R + 25 % R - 0 % Bell 1988  Exérèse des implants péritonéaux + + + valeur thérapeutique: Exérèse complète valeur diagnostique (implant invasif ?) TOLM STADE AVANCE

Type micro-papillaire (mp) D'après la série initiale de Seidman et Kurman (1996) influence pronostique forte de la présence d'une forme micro-papillaire. MP plus souvent associé à des implants invasifs (Seidman 1996). En fait rôle pronostique du MP actuellement très discuté TOLM STADE AVANCE

Tumeurs mucineuses avec localisation péritonéale (pmp) Pathogénie (ovaire, appendice) Souvent associé à une mucocèle appendiculaire TOLM de plus mauvais pronostic : Mortalité de 20 % à 80 % (Michael 1987, Tropé 1998) Récidive sous la forme d'ascite gélatineuse. Traitement : CHIP ? TOLM STADE AVANCE

Traitement adjuvant (ta) Pas d'influence sur la survie (Gershenson 1998, Bell 1988, Kaern 1993, Chambers 1988, I.G.R. 2008) DC lié à la maladie TA - 1/20 (5 %) TA + 6/36 (17 %) Bell 1988 TOLM STADE AVANCE

Atteinte ganglionnaire n Décès lié au N + Récidive Leake 1991 7 0 (1 DC occlusion) 4/7 (57 %) vs 50 % (III péritonéal) Sutton 1991 5 0 NP Tan 1994 4 0 0 Di Re 1994 9 0 0 Seidman 1996 4 0 NP Tamakoshi 1997 6 0 2 I.G.R. 2001 8 0 (1 DC lié au Tt.*) 2 (1 gg sous rénale et 1 péritonéale) *leucémie chimio induite TOLM STADE AVANCE

Biologie moléculaire Ploïdie + + + Ki 67 p53 (Henricksen 1994) Aneuploïdie   risque de récidive et survie  (Friedlander 1984, Erhardt 1984, Drescher 1993, Tropé 1998). Critère décisionnel pour pratiquer une chirurgie plus exhaustive  curage (Tropé 1998). Ki 67 p53 (Henricksen 1994) TOLM STADE AVANCE

TRAITEMENTS : CHIRURGIE I Chirurgie radicale : cytologie péritonéale première, Hystérectomie (implants séreuse utérine), annexectomie bilatérale, omentectomie, biopsies péritonéales multiples, palpation ganglionnaire +/- adénectomie, exérèse de toutes les lésions péritonéales visibles. Chirurgie conservatrice : idem mais conservation de l'utérus et au moins d'une partie d'un ovaire. Eventuellement par cœlioscopie TOLM STADE AVANCE

Chirurgie II Imagerie adéquate pour prévoir si possible étendue résection (ovaire restant) Exérèse complète des lésions péritonéales Intérêt thérapeutique   » reliquat nul »  peu chimiosensible Ne pas méconnaître un secteur invasif sur les implants Prévoir (consult PMA sur possibilités de préservation de la fertilité surtout si récidive après ttt conservateur) TOLM STADE AVANCE

Traitements Adjuvants I Quelques essais prospectifs randomisés stade I (Creasman 1982, Barnhill 1995) Stade I / II (K. ovaire + quelques TOLM) (Young 1990) Études rétrospectives : inefficacité du traitement adjuvant (I.G.R., Gershenson 1998, Kaern 1993, Bell 1988) Index mitotique faible ou nul des lésions péritonéales (84 % dans l'étude de Bell 1988) TOLM STADE AVANCE

Traitements Adjuvants II En fait plus de décès liés aux traitements qu'à la maladie - I.G.R. 2001 : 4 DC (traitement) / 3 DC (maladie) - Kurman & Trimble 1993 Entérite radique Sarcome radio-induit (Seidman 1996, Bell 1988, I.G.R.) LA chimio-induite (Bell 1988, Leake 1992, Tasker 1988, I.G.R) Complication chirurgie (IDM) TOLM STADE AVANCE

Traitements Adjuvants III Risque toxicité > bénéfice Réponse faible (implants non invasifs, index mitotique faible ou nul) Seule indication : IMPLANTS INVASIFS TOLM STADE AVANCE

TOLM DE STADE IV Cas exceptionnels (< 20 cas dans la littérature) Dans la plupart des cas : ganglions supra-diaphragmatiques gg. Scalène gg. Cervicaux gg. Mammaire gg. Axillaire Plèvre TOLM STADE AVANCE

Surveillance Examen clinique Echographie (abdominale + endo-vaginale) Marqueurs CA 125 CA 19.9 Rythme : dépend du type de traitement et des facteurs pronostiques Chirurgie conservatrice : 4 mois pendant 1 an puis / 6 mois  2 ans implants invasifs puis annuel Chirurgie non conservatrice : 6 mois pendant 2 ans puis annuel implants non invasifs Discuter coelio. pour surveillance après Tt. Conservateur et/ou exérèse incomplète des implants. TOLM STADE AVANCE

 Re-intervention chirurgicale Récidive Toujours confirmation histologique + + +  Re-intervention chirurgicale TOLM  AB +/- Tt. Conservateur +++ (F. jeune) Ovarienne Maligne  exceptionnel + + + Récidive Non invasif  exérèse chirurgicale Péritonéale Invasif  exérèse + chimiothérapie TOLM STADE AVANCE

Conclusions Relecture histologique++++ TOLM avec implants péritonéaux : reste de bon pronostic Facteurs pronostiques les plus importants : type d'implants reliquat tumoral Exérèse complète des lésions péritonéales + + + Possibilité traitement conservateur en cas d'implants non invasifs Traitement adjuvant uniquement en cas d'implants invasifs Pas de FIV TOLM STADE AVANCE

Tumeur frontière séreuse de l’ovaire de stade II ou III Chirurgie avec gestes suivants: Résection de tous les implants péritonéaux visibles (si techniquement faisable) Omentectomie infragastrique ou infracolique en fonction de la localisation des implants - Adénectomie sélective ou curage si adénomégalie* Traitement coelioscopique possible mais à discuter au cas par cas - Chez une femme < 40 ans: traitement conservateur de l’utérus et de l’ovaire possible (en l’absence d’implants majeurs sur la séreuse utérine et sur l’ovaire préservé) Implants péritonéaux non-invasifs Implants péritonéaux invasifs A priori indication à un traitement adjuvant (identique à celui des tumeurs épithéliales malignes) Pas de traitement conservateur (totalisation de l’ovaire restant après traitement adjuvant) - Second-look peut se discuter (en cas de résidu initial) Pas d’indication à un traitement adjuvant - Traitement conservateur possible - Second-look peut se discuter (en cas de résidu initial) TOLM STADE AVANCE *: en cas d’atteinte ganglionnaire, la prise en charge thérapeutique se discute au cas par cas en fonction de la morphologie des ganglions atteints

Pas d’indication à un traitement adjuvant Tumeur frontière de l’ovaire chez une femme > 40 ans stade I macroscopique Reconnue lors de l’intervention (extempo) Méconnue lors de l’intervention et préservation au moins d’un ovaire Option 1 (à privilégier): Annexectomie bilatérale (ou unilatérale si ovaire unique) Option 2: Annexectomie unilatérale en cas de tumeur unilatérale Hystérectomie discutée - Stadification péritonéale - Pas de chirurgie ganglionnaire - Traitement coelioscopique complet possible si pas de rupture de la lésion et ensachage des pièces 2 options à discuter avec la patiente: Option 1 (à privilégier): complément pour annexectomie bilatérale et stadification péritonéale - Option 2: surveillance simple (mais ne peut se discuter qu’en l’absence de micropapillaire) Voie d’abord coelioscopique à privilégier pour ce complément chirurgical TOLM STADE AVANCE Pas d’indication à un traitement adjuvant

Pas d’indication à un traitement adjuvant Tumeur frontière de l’ovaire chez une femme < 40 ans stade I macroscopique Reconnue lors de l’intervention (extempo) Méconnue lors de l’intervention 1 Traitement conservateur: A. si tumeur unilatérale: annexectomie unilatérale si annexe controlatérale saine. Kystectomie en cas d’ovaire unique B. si tumeur bilatérale: modalités du traitement conservateur dépend de la taille des lésions (annexectomie unilatérale et kystectomie controlat. ou kystectomie bilatérale) 2. Si traitement conservateur d’une partie d’un ovaire impossible (atteinte ovarienne importante imposant une annexectomie bilatérale ou unilatérale sur ovaire unique): a. conservation de l’utérus +/- b. cryopreservation ovarienne (si < 35 ans) 3. Stadification péritonéale (cytologie péritonéale, omentectomie, biopsies péritonéales multiples) 4. Pas de chirurgie ganglionnaire 5. Traitement coelioscopique complet possible si pas de rupture de la lésion et ensachage des pièces Si: 1. absence de composante micropapillaire et 2. exploration péritonéale normale lors de la première chirurgie: pas de restadification - Dans les autres cas: restadification péritonéale (+/- annexectomie homolatérale si il n’y a eu qu’une kystectomie) Voie d’abord coelioscopique à privilégier TOLM STADE AVANCE Pas d’indication à un traitement adjuvant

Tumeur mucineuse de l’ovaire Traitement identique aux tumeurs séreuses avec en plus: 1. Appendicectomie systématique (en cas de tumeur de type intestinal) 2. En cas de traitement conservateur, privilégier l’annexectomie à la kystéctomie (si annexe controlatérale présente et normale) 3. Indication à une chirurgie de restadification péritonéale (si non réalisée initialement) en cas de composante de carcinome intra-épithélial associé 4. Indication voie d’abord laparotomique plus large car tumeur volumineuse 5. En cas de tumeur bilatérale: bilan digestif (coloscopie et fibro gastrique et echo-endoscopie haute) 6. En cas d’atteinte péritonéale, discuter le cas avec un pathologiste référent car situation rare 7. Si pseudomyxome péritonéal associé, discuter résection péritonéale complète et CHIP TOLM STADE AVANCE