Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Transplant-EETs Etude du rôle des EETs dans l’ischémie-reperfusion rénale et la dysfonction chronique d’allogreffe Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Unité INSERM 1096

Il faut faire mieux ! Agence de Biomédecine

Dysfonction multifactorielle Inflammation Microvasculaire Humorale Conséquences de l’Ischémie-Reperfusion Dysfonction Chronique d’Allogreffe Toxicité des Immunosuppresseurs FDRCV

Acides Epoxyeicosatriénoïques (EETs) Arachidonic acid CYP450 epoxygenases (CYP2C, CYP2J) CYP450 w-hydroxylases (CYP4A, CYP4F) 19-, 20-HETEs 5,6-EET 8,9-EET Effets CV et Immunomodulateurs : - Vasodilatation Anti-inflammatoires MC/Mf LB Antiprolifératifs / VSMC - Proangiogéniques COOH O O COOH EETs analogs 11,12-EET 14,15-EET O COOH O COOH sEH inhibitors | Soluble époxide hydrolase DHETs

EETs & Ischémie-Reperfusion Rôle bénéfique des EETs: I-R cardiaque I-R cérébrale I-R pulmonaire Motoki A et al. AJP Heart 2008 Zhang W et al. Stroke 2008 Townsley MI et al. Microcirculation 2010 I-R rénale ? Transplantation rénale ?

Conséquences des EETs ? Greffe EETs ? Ischémie-reperfusion CT LT Dysfonction chronique d’allogreffe

Etude du rôle des EETs dans les conséquences rénales et CV de l’ischémie-reperfusion en transplantation rénale Etude Clinique Suivi patients TR SNPs: CYP 2C CYP 2J sEH (EPHX2) Dosage EETs Explo fct endothéliales Fonction rénale Etude Fondamentale I/R sur souris C57/Bl6J Ttt PO chronique Groupes: I/R Inhibiteur sEH (t-AUCB) I/R Vehicle Sham Explorations: Rein Endothélium Coeur

Recrutement des patients Patients suivis régulièrement au CHU Faisabilité ++

Critères d’inclusion Age 18-75 ans Origine caucasienne TR1, réalisée après 2000, suivie depuis >12 mois Consentement Contraception Assurance maladie

Critères de non-inclusion Greffon non fonctionnel à 12 mois ATCD de FAV aux 2 bras CI Trinitrine Incapacité à comprendre / à donner son consentement Tutelle / curatelle Femme enceinte ou sans contraception si applicable Participation à un autre essai clinique

Objectif Primaire SNPs Greffe DFGe selon MDRD 3 mois 6 mois 12 mois Différence de DFG entre les 2 groupes définis selon le polymorphisme Lys55Arg 3 mois 6 mois SNPs DFGe selon MDRD 12 mois Lys55Arg EPHX2 CYP2J2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 36 mois

Objectifs Secondaires Greffe Différence de DFG entre les 2 groupes définis selon le polymorphisme d’intérêt 3 mois 6 mois SNPs DFGe selon MDRD 12 mois Lys55Arg EPHX2 CYP2J2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 36 mois

Objectifs Secondaires Variation de la concentration plasmatique des EETs (basal / chauffage cutané distal): Différence selon les SNPs ( = validation ) Association avec la dilatation débit-dépendante radiale ( = rôle des EETs dans la fonction endothéliale en greffe )

Intérêts complémentaires +++ Excellente base de données locale fonction endothéliale patients transplantés. Fonction endothéliale selon : Durée greffe Traitement IS DFG, … Analyses fct endothéliale / humoralité / MAT / fct du greffon Analyses prélalables SCR / fct du greffon / fct endothéliale / FAV

Schéma de l’Etude Cs suivi habituelle

Visite d’Exploration

Calendrier Prévisionnel CPP / ANSM / Financements : OK Période d’inclusion : 23 mois Première inclusion mars 2014 10 inclusions à ce jour (patients CL + DG) Elargir aux patients PBG MAT ?