Cancers familiaux du pancréas Pascal Hammel

Cancers familiaux du pancréas Beaucoup de retard dans la recherche par rapports aux autres cancers digestifs ! - survie courte - primitif pancréatique pas toujours identifié - histologie souvent non obtenue - moins fréquent que les cancers du côlon et peu « accessible » pour la génétique somatique

?  Cancer du pancréas : facteurs de risque Tabac (RR : 2-3) PC acquise : < 1% (RR : 5-20 ; 1%) PC héréditaire Autres prédispositions familiales : < 5% syndromiques non syndromiques (gènes ?)

Formes familiales : distinguer “syndromes” et “agrégations”…

Syndromes génétiques et cancers du pancréas Cancers sein-ovaire familiaux BRCA2 FAMMM (mélanome) CDKN2A/p16 Syndrome de Peutz-Jeghers STK11/LKB1 Pancréatite chronique familiale PRSS1 Syndrome de Lynch / HNPCCMLH1, MSH2, MSH6 Syndrome de Li Fraumeni TP53

Pancréatite chronique héréditaire et cancers du pancréas Autosomique dominant Pancréatites aiguës précoces Insuffisance pancréatique exo/endocrine Mutations germinales PRSS1 (7q35) (trypsinogène cationique) Nat Genet 1996;14:141 Lowenfels et al. (n = 246 PCH) : Âge moyen début : 14 ans (cancer pancréas : 57 ans) n cancers pancréas : 8 (vs 0,15 attendus)  SIR = 53, risque cumulé  40%  pancréatectomie prophylactique ? JNCI 1997;89:442

Pancréatite chronique héréditaire

Agrégation de cancers du pancréas dans une famille Deux différences notables avec autres cancers familiaux : Âge peu différent des cancers pancréas « sporadiques » Pénétrance faible (< 10%) Mutations germinales incriminées : rôle dans la progression plutôt que dans l’initiation de lésions précancéreuses ? Mutations BRCA2 et CDKN2A : rares dans PanIN-1/2

Agrégation de cancers du pancréas dans une famille Incidence attendue

Cancers du pancréas familiaux Est-il possible de dépister des lésions précancéreuse ? Dans quel but ?

CaPaFa et dépistage : Position du problème On sait la gravité du cancer du pancréas - On connaît des lésions précancéreuses : . Infra-radiologiques : Pan-IN . Détectable par imagerie : TIPMP - Survie > 80 % après résection de lésions dysplasiques même sévères si pas de cancer invasif - Certaines d’entre elles présentent chez des apparentés dans les familles CaPaFa Canto. Clin Gastroenterol Hepatol 2004, 2006 Brentnall. Curr Treatment Options Oncol 2005 Randall. Gut 2007 Maire. Gut 2002 TIPMP : tumeur intra-canalaire papillaire et mucineuse Pan-IN : pancreatic intraepithelial neoplasia 11

Problèmes : 1- Spécificité des examens d’imagerie ? 2- Chirurgie « prophylactique » : ça n’est pas rien… 3- Améliore-t-on les chances de guérison ?

Dépistage : attention aux faux positifs ! Canto , Clin Gastroenterol Hepatol, 2006

Que chercher en échoendoscopie ? Topazian, GIE 2007

Une pancréatectomie, ça n’est pas rien ! Duodénopancréatectomie céphalique (DPC) mortalité : 2-4 % insuffisance exocrine : 60 % diabète : 5 % dumping syndrome, diarrhée : 10 % Pancréatectomie totale : comme DPC, mais aussi… diabète et insuffisance exocrine : 100 % hypoglycémie mortelle : 1-5% Ulcère anastomotique : 20 % Pancréatectomie gauche mortalité < 1% diabète : 10-15 %

Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce ? Mme C… 48 ans TIPMP de bas grade

Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce ? Madame B… 43 ans

Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce ? Monsieur M… 43 ans

Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce ? Parfois difficile….

Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce ? Canto M, CGH 2006

Brune K, Am J Surg Pathol 2006

Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce ? Madame P…. Cancers du sein bilatéraux et TIPMP BRCA2 + K. sein(s) TIPMP K. pancréas

Le dépistage permet-il de faire un diagnostic précoce ? Consultation d’Oncogénétique juin 2010 BRCA2 + K. sein(s) TIPMP K. pancréas Cancer localement avancé ! Asymptomatique (Folfirinox)

Le dépistage peut être anxiogène… Mr D… 42 ans

Le dépistage peut être anxiogène… Mr D… 42 ans Probable cystadénome séreux Surveillance ?

Synthèse

Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Quand dépister ? Cancers familiaux sans syndrome 45 ans Présente d’un contexte syndromique 45 ans PCH 35 ans

Comment dépister ? Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Comment dépister ? Bilan initial : - TDM - IRM (critères stricts de méthodologie) - Echoendoscopie Puis 1 fois par an : - IRM - échoendoscopie (PCH : à la demande) -TDM que si indication du radiologue

Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Que faire en cas d’anomalie sur l’un des examens d’imagerie ? toute anomalie dans le pancréas gauche → Pancréatectomie gauche diagnostique toute anomalie dans le pancréas droit → Ponction sous échoendoscopie - si résultat positif → Chirurgie - si résultat négatif → CPRE + aspiration de liquide pancréatique +/- 2ème échoendoscopie +/- Pancréatectomie gauche diagnostique

Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Enquête génétique (après consentement éclairé) Dans le sang Cancers pancréatiques familiaux multiples (sans syndrome génétique connu) A rechercher chez le cas index, une mutation des gènes suivants (après consultation d’oncogénétique) - p16 - BRCA2 Syndromes et PCH Recherche spécifique des mutations Aucune indication des dosages de marqueurs tumoraux Liquide et ponctions - Echoendoscopie + ponction : pas de recommandation (IHC laissée à l’appréciation du pathologiste) - Liquide pancréatique prélevé lors de la CPRE : - P53 (centralisation Beaujon) - K ras (à évaluer …)

Recommandations pour le dépistage des formes familiales de cancer pancréatique (Réunion du groupe expert CaPaFa 28 septembre 2006 au Club Français du Pancréas) Traitement ≥ DHG → P. totale PanIN3 → P. totale PanIN2 → ? (PT à réévaluer au cas par cas) Pan IN1 → Surveillance Toujours double lecture anatomo-pathologique ++ DHG : dysplasie de haut grade

Prélèvement apparentés ou surveillance renforcée Hérédité et cancers : intérêt du dépistage ? Forte suspicion clinique mais pas de mutation détectée Mutation présente chez le cas index Programme de surveillance - à partir de 45 ans ou 10 ans avant âge de survenue le + jeune - examen adaptés (EOGD, coloscopie, TDM…) + Conseil hygiéno-diététiques Prélèvement apparentés Mutation présente Détection anomalie Surveillance ciblée Biopsie, résection ou surveillance renforcée