Associations médicamenteuses dangereuses Médicercle 5 décembre 2013 C. SGRO Centre Régional de Pharmacovigilance Bourgogne

Terrains

Facteurs environnementaux  Activité AVK  Activité des AVK Jus de pamplemousse Mangue Canneberge Ail Melilot Tabac Alcool a forte dose (IH) Soja Avocat Millepertuis

Absorption, métabolisme, distribution ou élimination Pharmacocinétiques Absorption, métabolisme, distribution ou élimination Interactions médicamenteuses Pharmacodynamiques Actions inhibitrices ou additives sur la même cible ou sur différents sites du même organe

Interactions métaboliques : induction Induction : exemple de l'INH INH Neuropathie RIFAMPICINE Acétyl INH Hépatites aiguës L'adjonction de Rifampicine a fait disparaître les neuropathies dues à l'INH au profit des hépatites.

Interactions métaboliques : Inhibition Médicament - Inhibiteur enzymatique Métabolite C médicament C métabolite

Transport membranaire EXCRETION - Médicament 2 PGP Le vérapamil diminue l’excrétion de digoxine, colchicine….. Médicament 1 PGP : P glycoproteine = protéine de transfert membranaire

Interaction transporteur M2 Inhibiteur P Glycoprotéin M1 substrat M3 Inducteur Excrétion cellule Concentration active cellule

Interactions médicamenteuses Interactions pharmacocinétiques Glycoprotéine P Cytochrome P450 Anti-IIa : Dabigatran Anti-Xa : Rivaroxaban et apixaban Interactions pharmacodynamiques Pas d’interaction avec l’alimentation ! (sauf jus de fruit)

Interactions pharmacodynamiques Utilisées en thérapeutique comme antidotes Inhibition complète de la morphine par un antagoniste pur (naloxone = Narcan®) Inhibition totale d’une benzodiazépine par un antagoniste des récepteurs le flumazénil (Anexate®)

Interactions pharmacodynamiques Utilisées en thérapeutique comme antidotes Inhibition complète de la morphine par un antagoniste pur (naloxone = Narcan®) Inhibition totale d’une benzodiazépine par un antagoniste des récepteurs le flumazénil (Anexate®)

Cas N°1 Homme 20 ans, DNID depuis l’âge de 3 ans bien équilibré et sans modification récente des posologies d’insuline Lantus et Humalog Entorse avec immobilisation plâtrée : Arixtra (fondaparinux) et Ixprim (tramadol et paracétamol). Dès le 1er jour de traitement surviennent plusieurs épisodes d’hypoglycémie traitées par le patient par resucrage et Glucagon. Mais l’hypoglycémie récidive malgré ces 2 traitements conduisant à l’hospitalisation le soir même. Jonville-Bera A et al Thérapie 2010 Septembre-Octobre; 65 (5): 499–500

Exemple de mécanisme pharmacodynamique Agonisme sérotoninergique, hypoglycémies, avec des IRSS Agonisme sur les récepteurs μ opiacés : hypoglycémies avec dextropropoxyphène ou lopéramide[ l’effet hypoglycémiant du tramadol a été supprimé par la naloxone dans les 2 études animales l’activation des récepteurs opiacés μ par le tramadol augmenterait l’utilisation du glucose dans le muscle et la synthèse d’une enzyme de la gluconéogenèse hépatique et du glycogène.

Syndrome sérotoninergique Interaction Inhibiteurs du Cyp 2D6 macrolides, imidazolés Potentialisation Ajouts d’action 5HT3 autres antidépresseurs, tramadol, tryptans

Syndrome sérotoninergique

Syndrome sérotoninergique Boyer E. et al N Engl J Med 2005;352:1112-20.

« cas rapporté chez un greffé traité par cyclosporine Cas n°2 « cas rapporté chez un greffé traité par cyclosporine Traitement d’une crise de goutte avec 3 mg de colchicine le 1er jour, 2 mg le 2e et 3e, et 1 mg/d pdt 6 jours. 8 jours plus tard elle a développé une défaillance multi viscérale avec rhabdomyolyse. La concentration plasmatique de colchicine était supérieure a la norme encore 153 h après la dernière prise Bouquié R, Deslandes G, Renaud C, Dailly E, Haloun A, Jolliet P. J Clin Rheumatol. 2011 Jan;17(1):28-30.

Pharmacologie de la colchicine absorbée par le tube digestif dépend de l’action d’un récepteur transmembranaire P-Glycoprotéine qui l’expulse de la cellule (intestins, hépatocytes excrétion biliaire et cycle enterohépatique) Métabolisée par le Cyp3A4 distribuée dans les tissus (GB++ cerveau) ½ vie normale 20-30h excrétée en partie par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire en relation avec P-GP action antimitotique par liaison à la tubuline et empêche sa polymérisation

Sont a risque de surdosage de la colchicine Conséquences La colchicine est toxique de façon dose dépendante et la dose toxique est proche de la dose thérapeutique l’insuffisance rénale et/ou hépatique Le non respect des doses et durées de traitement Les inhibiteurs de la P-GP (sunitinib, ciclosporine, atorvastatine Les inhibiteurs du Cyp P450 3A4 De nombreux médicaments inhibent les deux : (amiodarone, diltiazemmacrolides imidazolés, atazanavir, ritonavir, pristinamycine, spiramycine, verapamil, fluoxetine,) Sont a risque de surdosage de la colchicine Il n’y a pas d’antidote

Effets indésirables Diarrhées Cytopénies Neuropathie périphérique Alopécie Myopathie Grossesse tératogène animal, pas augmentation d’incidence dans espèce humaine, attention allaitement non contre indique mais déconseillé (10% passage)

Le surdosage En 2012-13 : 14 décès en 18 mois <0,5mg/kg : Diarrhées masquées par antidiarrhéiques, déshydratation >0,5mg/kg Idem + pancytopénie, défaillance multiviscérale, IR, insuffisance hépatique, rhabdomyolyse, mortalité 80% Séquelles, alopécie, neuropathie périphérique

Cas n°3 Patiente de 80 ans traitée depuis plusieurs années par Préviscan 20 mg par jour pour une FA, sous Lasilix, Novonorm et Lantus depuis 10 ans avec un INR contrôlé régulièrement et stable entre 2 et 3. Hospitalisée pour une pneumopathie. Elle est mise sous Pyostacine 500 mg, 2 par jour et ressort au bout de 48h avec le même traitement qu’à l’entrée. L’INR est 0 2,5. La clairance de la créatinine est à 70ml/mn 8 jours après elle est ré hospitalisée pour hématome postérieur de la cuisse droite avec déglobulisation . L’INR est a 14

Discussion - Conclusion Augmentation des effets anticoagulants des AVK par la pristinamycine Mécanisme de l’interaction inconnu Voie métabolique de la pristinamycine inconnue Pristinamycine : inhibiteur de la p-PG mais pas de lien connu entre les AVK et la p-GP Quinupristine/dalfopristine : inhibiteur majeur du cytochrome P450 3A4 mais AVK principalement métabolisés par isoenzyme 2C9 Interaction potentiellement sévère et peu connue  Ajout aux RCP + surveillance accrue de l’INR

Cas n°4 Patiente de 65 ans traitée par Imurel (azathioprine) pour hépatite autoimmune, bien équilibrée avec 50mg par jour. Hyperuricémie traitée par allopurinol. Un mois après angine et neutropénie fébrile.

EMA rapport bénéfice/risque du double blocage du système rénine-angiotensine le double blocage augmente le risque d’hyperkaliémie, d’hypotension et d’insuffisance rénale sans réduire la mortalité (globale ou cardiovasculaire), analyse chez les populations à risque, diabétiques ou insuffisants rénaux.. Les premières analyses suggèrent de contre-indiquer l’utilisation concomitante d’un IEC ou SARTAN et l’aliskiren en cas d’insuffisance rénale ou de diabète ; de déconseiller le double blocage chez tous les patients si il est nécessaire, réaliser une surveillance biologique (kaliémie et créatininémie) et clinique (tension artérielle). Cependant, aucune action réglementaire ne sera prise avant l’obtention de données complémentaires et l’avis d’un comité d’experts. (PRAC en 2014). 2 Makani H, Bangalore D, Desouza KA, Shah A, Messeril FH. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system : meta-analysis of randomized trials. BMJ. 2013 Janv 28;346:f360. dol: 10.1136/bmj.f360.

Interactions pharmacocinétiques Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant Inducteurs CYP3A4 Inhibiteurs CYP3A4 Rifampicine Amiodarone, vérapamil… Phénytoïne Macrolides (sauf spiramycine) Carbamazépine Antifongiques azolés Phénobarbital Antirétroviraux Millepertuis Cimétidine… Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques

Conclusions Une interaction médicamenteuse doit être suspectée devant tout déséquilibre d’un traitement chronique jusque là bien, toléré Les interactions ont plusieurs mécanismes potentiels Le médicament qui doit être arrêté en priorité est celui qui provoque la toxicité Les fonctions de métabolisme et d’élimination doivent être vérifiées au début et tout au long du traitement

Interactions pharmacocinétiques Inducteurs et inhibiteurs de la PGP Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant Substrat de la PGP (digoxine) : pas d’interaction (dabigatran) Inducteurs PGP Inhibiteurs PGP Rifampicine Amiodarone Millepertuis Vérapamil et inhibiteurs calciques Carbamazépine Quinidine Phénytoïne Kétoconazole … Clarithromycine Atorvastatine… Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) : inducteur ou inhibiteur Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques

Tel 0380293742 pharmacovigilance@chu-dijon.fr Fax 0380293723 Aurélie Sandrine Sabrina Anne

Les nouveaux AC oraux facteurs de risque Age Poids extrêmes Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Interactions médicamenteuses Patients a risque hémorragique

Les nouveaux AC oraux facteurs de risque Age Poids extrêmes Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Interactions médicamenteuses Patients a risque hémorragique

Les AC pharmacodynamie inhibiteurs directs et spécifiques de la thrombine (IIa) ou du Xa Facteur tissulaire Héparines VII IX VII AVK VII a IX a X AT Rivaroxaban, Apixaban Xa AT Fondaparinux II Hirudine Argatroban Dabigatran II II a Fibrinogène Fibrine

Les bénéfices avancés Facilité de prise (per os) Pas de surveillance biologique

… et les dangers redoutés Pas de surveillance biologique : pas d’information sur le niveau d’anticoagulation du patient Mais Modification des tests et Difficulté à interpréter les bilans de coagulation En cas d’hémorragie, pas d’antidote disponible

Nouveaux ACO : hémorragies PV essais cliniques Préventif TVP Curatif ortho Préventif FA DABIGATRAN 14% 16,5% RIVAROXABAN 6,8% 22,7% 28% APIXABAN 16% Les risques hémorragiques sont sensiblement les mêmes qu’avec la warfarine Plus d’hémorragies digestives, moins d’hémorragies cérébrales qu’avec la warfarine

Risque hémorragique (1) Risque d’hémorragie gastro-intestinale Dabigatran et rivaroxaban > warfarine Risque d’hémorragie intra-crânienne Dabigatran et rivaroxaban < warfarine

Interactions médicamenteuses Interactions pharmacocinétiques Glycoprotéine P Cytochrome P450 Anti-IIa : Dabigatran Anti-Xa : Rivaroxaban et apixaban Interactions pharmacodynamiques Pas d’interaction avec l’alimentation ! (sauf jus de fruit)

AC pharmacocinétique Médicament Héparine standard non Substrat P-GP Liaison protéique Métabolisme hépatique Elimination rénale forme active ½ vie (h) Héparine standard non Héparines bas poids oui Fondaparinux AVK Oui 2C9 Dabigatran Faible oui (UGT) oui 80% 7-17 Rivaroxaban oui 3A4-A5,2J2 oui 36% 7-11 Apixaban Oui 3A4-A5 Oui 25% 8-15

AC pharmacocinétique Médicament Substrat P-GP Liaison protéique Métabolisme hépatique Elimination rénale forme active ½ vie (h) Héparine standard non Héparines bas poids oui Fondaparinux AVK Oui 2C9 Dabigatran Faible oui (UGT) oui 80% 7-17 Rivaroxaban oui 3A4-A5,2J2 oui 36% 7-11 Apixaban Oui 3A4-A5 Oui 25% 8-15

Interactions pharmacocinétiques Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant Inducteurs CYP3A4 Inhibiteurs CYP3A4 Rifampicine Amiodarone, vérapamil… Phénytoïne Macrolides (sauf spiramycine) Carbamazépine Antifongiques azolés Phénobarbital Antirétroviraux Millepertuis Cimétidine… Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques

Interactions pharmacocinétiques Inducteurs et inhibiteurs de la PGP Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant Substrat de la PGP (digoxine) : pas d’interaction (dabigatran) Inducteurs PGP Inhibiteurs PGP Rifampicine Amiodarone Millepertuis Vérapamil et inhibiteurs calciques Carbamazépine Quinidine Phénytoïne Kétoconazole … Clarithromycine Atorvastatine… Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) : inducteur ou inhibiteur Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques

Risque hémorragique (3) Que faire en cas d’hémorragie ? Pas de conduite à tenir officielle en cas d’hémorragie Suspendre le traitement par anticoagulant oral Orientation rapide vers un service spécialisé Mise en place d’une dialyse chez les patients traités par dabigatran

Les nouveaux AC oraux : foie et rein Action /indications CI/précautions emploi Prévention -AVC/FA, -ETEV post chir ortho IR <30ml/mn Insuffisance hépatique -AVC/FA Curatif TVPA Curatif Embolie Pulmonaire IR < 30ml/mn Insuffisance hépatique et atteinte hépatique associée à une coagulopathie, y compris les cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C Prévention ETEV chirurgie prothèse totale Insuffisance hépatique et atteinte hépatique associée à une coagulopathie dabigatran rivaroxaban apixaban

Risque hémorragique (4) Utilisation de charbon actif envisageable en cas de surdosage Traitement symptomatique si nécessaire : compression mécanique, rétablissement chirurgical de l’hémostase, remplissage vasculaire, transfusion sanguine (CGR ou PFC), ou plaquettaire. Si insuffisant, administration d’un agent procoagulant spécifique (complexe prothrombinique ou facteur VIIa recombinant) Dialyse non recommandée

Risque hémorragique (5) Arrêt du traitement et recherche de l’origine du saignement Maintien d’une diurèse suffisante Traitement symptomatique : hémostase chirurgicale, remplacement du volume sanguin Dialyse envisageable (faible expérience)

Risque hémorragique (3) Que faire en cas de chirurgie programmée ? Risque hémorragique faible : arrêt 24 heures avant le geste, reprise 24 heures après Risque hémorragique modéré/élevé : arrêt J-5, reprise selon la nature de l’intervention. Propositions du GIHP et du GEHT : Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation. 2011, 30 : 645-650

Mais j’ouvre mon Vidal et je constate que Monsieur X, 80 ans HTA, FA, Sotalex ® 80 1/J + Cipralan ®, Aldactone ® 25 1/J, Tahor ® 10 1/j, Inexium ® 20 1/J et Préviscan ® bien équilibré Malaises évoquant des hypoglycémies : Stop Sotalex ® et Cipralan ® le 14/12 et introduction de Multaq® le 19 décembre Mais j’ouvre mon Vidal et je constate que « La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07. Cependant, des élévations cliniquement significatives de l’INR (≥5) ont été généralement rapportées au cours de la première semaine de traitement par la dronédarone » Interaction 2 C9

Je me dis que je vais éviter une interaction AVK et Multaq De plus mon patient en a ras le bol des INR Et il y a des nouveaux ACO qui sont arrivés sur le marché e fonce sur mon Vidal et je vois que « Lors de l’administration de 150 mg de dabigatran etexilate et 400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l’AUC de 0 à 24 heures et la Cmax du dabigatran étaient augmentées de 100% et 70%, respectivement ». Interaction P-GP

Madame A, 80 ans , Sous Previscan, Chronoadalate,Imovane depuis 10 ans, pour prévention de l’AVC /FA (INR habituel : 2,5-3,5) Le 20 novembre : ecchymoses, INR 16 le 11 novembre : Eruption + Douleurs du pied gauche + Fièvre : TT Urgences : Pyostacine, Xprim Diagnostic? Conduite à tenir

Les interactions des AVK

Les médicaments connus pour augmenter l’INR Amiodarone, Dronedarone Les antibiotiques (quinolones, macrolides, sulfamides, pyostacine ) Les antifungiques imidazolés Fibrates IRSS Izoniazide Cytostatiques (5FU et capécitabine) Corticostéroïdes à forte dose Antalgiques : tramadol

Les médicaments connus pour diminuer l’INR Azathioprine Ribavirine Rifampicine Antiépileptiques inducteurs Ritonavir Salazopyrine Bosentan (Tracleer)

Les Inhibiteurs de la pompe à protons Epidémiologiquement il y a petite augmentation de l’INR lors de l’association coumariniques/IPP Mais le risque de manifestation hémorragique est probablement faible Le mécanisme serait métabolique CYP P450) Les interactions ont essentiellement été décrites avec l’oméprazole métabolisé par le CYP 2C19. Chez des patients dont le métabolisme est peu actif l’IPP s’accumulerait et emprunterait les voies métaboliques du 2C9 Warfarine et la phenprocoumone Il ne semble pas y avoir de risque avec le pantoprazole

Le paracetamol Le paracetamol est recommandé en première intention dans le traitement analgésique du patient sous AVK Etude prospective randomisée double aveugle, cross-over, volontaires : paracetamol oral 4g, warfarin 2-9mg/J INR(2- 3) : L’INR augmente significativement sous paracetamol (m=1,04) au bout de 4 jours D’autres études et des cas isolés d’interaction sont décrits, avec manifestations hémorragiques, toujours à forte dose de paracétamol Le mécanisme est inconnu (mais pas de publications voie IV) Il existe sans doute une risque d’ INR avec PCT à forte dose mais il est toujours moins dangereux que les AINS

Le choix de l’AC doit tenir compte du contexte, des facteurs de risques, des co-morbidités, des interactions potentielles. La fonction rénale doit être impérativement vérifiée (CC Cockroft) Il n’y a pas lieu de changer les AVK pour les nouveaux ACO chez les patients correctement équilibrés