Les hépatites d’étiologie virale

Les virus Virus Famille Génome Enveloppe Hépatite A Hépatite B Hépatite C Hépatite D Hépatite E Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Satellite apparenté aux viroïdes Hepatite E virus ARN ADN Non Oui, AgHBs Oui Oui, dérive de celle du HBV

Les hépatites virales - pathogenèse Inflammation du foie liée à la réponse immune secondaire à l’agression virale. Nécrose hépatocytaire souvent associés, parfois expliqués par le rôle cytopathogène direct du virus

Les hépatites virales - épidémiologie Voie entérale ou féco-orale : HAV et HEV Voie parentérale : HCV, HBV et le HDV. + hépatite G, TTV, autres … Voies sexuelle et materno-néonatale : HBV.

Les hépatites virales de transmission féco-orale Hépatite A Hépatite E

Virus de l’Hépatite A : classification Famille : Picornaviridae Genre : Hepatovirus Un seul sérotype. Aucune communauté antigénique avec d’autres virus hépatiques

Virus de l’Hépatite A : caractéristiques Celles des entérovirus, mais faible homologie génétique Structure et composition virus non enveloppés. Capside icosaédrique. Taille : 27 nm. Génome : ARN simple brin positif Résistance physico-chimique Très résistant (>entérovirus) à la chaleur, à l'éther à 10 % et aux doses de chlore utilisées pour la chloration habituelle des eaux de boissons Multiplication sur cellules : non

Virus de l’Hépatite A : épidémiologie Transmission féco-orale

Virus de l’Hépatite A : épidémiologie Zone de diffusion En zone tempérée : cas sporadiques, grande contagiosité. Dans les zones tropicales et subtropicales : enfants très précocement infectés.

Virus de l’Hépatite A : pouvoir pathogène

Virus de l’Hépatite A : pouvoir pathogène Période d’incubation : en moyenne 30 jours (extrêmes 15-50 jours) Expression clinique influencée par l'âge du sujet : Enfants : formes inapparentes ou pseudo-grippales Adultes : formes ictériques plus fréquentes, asthéniantes Groupes d’âge < 6 ans 6-14 ans 15-39 ans 40 ans Formes ictériques < 10% 40% - 50% 70% - 80% Mortalité 0,1 % 0,3 % 2,1 % Complications : hépatite fulminante, hépatite cholestatique pas de risque de cirrhose ou d’hépatocarcinome

Virus de l’Hépatite A : diagnostic biologique Diagnostic direct Détection des antigènes (ELISA) ou du génome (PCR). Mais en pratique courante cette recherche est sans intérêt Sérologie : IgM

Virus de l’Hépatite A : prévention Mesures d’hygiène universelles : primordial mais ne suffit pas Vaccination : Vaccin inactivé bien toléré et très efficace 2 administrations à 6 mois d’intervalle + rappel tous les 10 ans

Virus de l’Hépatite E

Virus de l’Hépatite E : classification En attente de classification Relations phylogénétiques entre virus ARN positifs

Virus de l’Hépatite E : classification Relations phylogénétiques entre isolats de virus de l’hépatite E

Virus de l’Hépatite E : caractéristiques Structure et composition virus non enveloppés. Capside icosaédrique. Taille : 27 à 30 nm. Génome : ARN simple brin positif Résistance physico-chimique Résistant, mais supporte mal les cycles de congélation-décongélation

Virus de l’Hépatite E : le génome

Virus de l’Hépatite E : multiplication

Virus de l’Hépatite E : épidémiologie Transmission féco-orale Transmission inter-humaine peu importante Possibilité de transmission de virus animaux (porc) à l’homme

Virus de l’Hépatite E : épidémiologie Zone de diffusion

Virus de l’Hépatite E : pouvoir pathogène Forme classique ictérique Incubation : 40 jours. Ictère  fréquemment associé à malaise, anorexie, nausées et vomissements Biologie : cholestase et une cytolyse. Particulièrement grave chez la femme enceinte

Virus de l’Hépatite E : pouvoir pathogène Comparaison des 2 virus responsables d’hépatite aiguë à transmission entérique HAV HEV Fréquence chez l’adulte faible élevée diffusion familiale élevée(35%) Mortalité faible <0,02% non négligeable 2-3% mortalité chez la femme enceinte très élevé (20%)*

Virus de l’Hépatite E : diagnostic biologique Diagnostic direct Détection du génome (PCR) : plasma ou selles Sérologie : recherche d’anticorps notamment IgM

Virus de l’Hépatite E : prévention Respect des mesures d'hygiène universelles. L’immunisation passive par administration d’immunoglobulines spécifiques s’est révélée inefficace Vaccination : Plusieurs « candidats » vaccins sont en cours d’évaluation (phase 1). Il s’agit de vaccins sous-unitaires correspondants à une protéine recombinante codée par l’ORF2.

Virus de l’Hépatite C Classification et structure Famille : Flaviviridae. Genre : Hepacivirus. Génome : ARN monocaténaire de polarité positive. Capside de symétrie indéterminée. Enveloppe lipidique avec deux protéines E1 et E2. Diamètre : 55 à 65 nm.

Virus de l’Hépatite C : le génome

Virus de l’Hépatite C : le génome

Virus de l’Hépatite C : variabilité génétique types sous-types 1 Régions hypervariables : HVR1(partie N terminale de E2) Variabilité du génome viral chez un malade au cours de l'évolution de son infection : « quasi espèce » 5 3 3 10 Cette variabilité pourrait jouer un rôle important dans l'établissement de l'infection chronique la résistance à l’IFN Génotypes 1, 2 et 3 les plus fréquents dans les pays industrialisés 4 7 6 6 8 9 2

Tropisme - Multiplication Récepteurs : pas complètement identifiés. Deux protéines jouent un rôle important dans l’internalisation du virus. La protéine CD81. Protéine impliquée dans l'adhésion cellulaire, l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules B, T et autres types cellulaires. Le récepteur des LDLs. Celui‑ci pourrait permettre une internalisation du virus par l'intermédiaire de VLDLs ou de LDLs présentes à la surface de la particule virale et potentiellement conduire à l'initiation d'un cycle infectieux du HCV.

Multiplication l'ARN génomique est traduit en une polyprotéine qui sera clivée par des protéases cellulaires (protéines de structure) et virales (protéines non structurales). Réplication du génome par l’ARN pol ARN dép en brins d'ARN(-) ARN(-)  matrice pour la synthèse des nouveaux génomes. Les étapes terminales du cycle sont mal connues

Virus de l’Hépatite C : épidémiologie répartition mondiale Génotypes 1, 2, 3 1, 2 1, 2, 3 1, 2, 6 4 1, 2 En France: 1b (40-50%) 1a (15-25%) 3a (15-25%) 2 (10%) 4 (5)% 1, 2, 3, 5 Prévalence 2003 >10% 2,5-1O% 1-2,5% <1%

Virus de l’Hépatite C : épidémiologie modes de contamination Transfusion sanguine (génotype 1b) : contrôles des dons Toxicomanie intraveineuse (génotype 3a). 70% des 5 à 6000 nouveaux cas annuels Transmission nosocomiale Hémodialyse,soins dentaires, investigations invasives, acupuncture Tatouages, piercing… Autres modes de transmission Transmission sexuelle : peu probable Transmission « intra-familiale » Transmission mère-enfant Mères infectées par le HIV, la transmission du HCV est fréquente (20%), indépendante de celle du HIV. Mères non infectées par le HIV, le risque de transmission mère-enfant du HCV apparaît faible, de l'ordre de 3% Le risque de transmission est d'autant plus élevé que la charge virale est élevée chez la mère.

Virus de l’Hépatite C : épidémiologie groupes à risque LesTransfusés et les hémophiles ont été très exposés. Les hémodialysés: les multiples transfusions la transmission "nosocomiale" au cours des séances d'hémodialyse. Les transplantés d'organes. Les toxicomanes intraveineux : prévalence très élevée, souvent en plus multi-infectés.

Virus de l’Hépatite C : pathologie Infection aiguë Souvent asymptomatique ou symptomatologie atypique. Elévation des transaminases. Infection chronique Asthénie, une élévation des ALAT des anticorps anti-HCV. Parfois ALAT normales alors que la biopsie montre des lésions hépatiques. Très souvent, examen clinique normal. Le risque de développer une cirrhose est important Augmenté avec l’intoxication alcoolique ou l’infection par HBV Cette cirrhose est souvent asymptomatique. Manifestations extra-hépatiques Les anomalies immunologiques extra-hépatiques : cryoglobulinémie maladies auto-immunes Porphyrie cutanée tardive.

Virus de l’Hépatite C : diagnostic indirect Tests de dépistage Test ELISA avec immunocapture et révélation colorimétrique. Tests de validation Technique immunoblot utilisant l’immunoenzymologie pour la révélation. Meilleure spécificité que les tests ELISA. Abandonné dans le cadre du diagnostic, uniquement dans le dépistage des dons sanguins pour éliminer les résultats qui pourraient être faussement positifs

Hybridation sur membrane et puces Génotypage du VHC par hybridation sur membrane après PCR : Les bandes sont interprétées à l’aide d’un calque. Dans ce cas, le patient est porteur d'un VHC de génotype 1, de sous-type b, plus volontiers résistant au traitement anti-VHC. Les "puces"permettront elles aussi la détection d’acides nucléiques viraux mutés.

Virus de l’Hépatite C : diagnostic indirect Les tests sérologiques ne permettent que la mise en évidence d'anticorps et ne sont donc pas le reflet direct de l'infection. Certaines situations rendent compte de ce problème : une infection aiguë avec apparition d'anticorps retardée (fenêtre sérologique) une infection guérie peut s'accompagner d'anticorps. La détection de l'ARN viral est le seul moyen de faire le diagnostic direct d'une infection active.

Virus de l’Hépatite C : diagnostic direct Ces techniques permettent de savoir : si un patient (anti-HCV + , transaminases normales) est virémique; si les thérapeutiques antivirales sont efficaces Techniques Méthodes de quantification de l'ARN viral ADN branchés RT-PCR PCR temps réel Techniques de génotypage: Détection des antigène HVC

Virus de l’Hépatite C : indications du diagnostic direct anticorps anti-HCV + en dépistage et validation avec transaminases normales, comme examen préalable à biopsie hépatique. tests de dépistage douteux (DO limite ou discordance entre 2 tests) Diagnostic des hépatites aiguës et chroniques non A non B sans anticorps anti-HCV détectable surtout chez les patients immunodéprimés. Bilan pré thérapeutique et suivi des traitements par l'IFNa. Elément pronostic. Recherche de l'ARN viral chez des patients ayant des manifestations dysimmunitaires pouvant être liées à une infection par le HCV ou ayant d’autres causes d’élévation des ALAT (alcool etc..) Chez la femme enceinte trouvée anti-HCV positive (quantification) lors d’un examen systématique, afin d’évaluer le risque de transmission à l’enfant (en théorie nul s’il n’existe pas de réplication chez la mère)

Virus de l’Hépatite C : Traitement Bithérapie interféron-ribavirine Réponse au traitement Réponse au traitement : environ 50% 35% non répondeurs 15% partiellement répondeurs Facteurs prédictifs de réponse au traitement: Charge virale élevée  non ou mauvaise réponse Certains génotypes: 1  non ou mauvaise réponse Génotypes 2 et 3 : meilleure réponse

Virus de l’Hépatite C : algoritme de prise en charge

Virus de l’Hépatite C : prévention Dépistage systématique sang, tissus ou organes pour transplantation Dépistage systématique dans la population Prévention chez les personnes à risque

Virus de l’Hépatite B Classification et structure Famille : Hepadnaviridae. Les sérotypes :adr, ayr, adw,ayw 7 génotypes : A,B,C,D,E,F et G Structure Génome : ADN circulaire partiellement double brin entouré d’une capside et d’une enveloppe.

Virus de l’Hépatite B Structure

Virus de l’Hépatite B : le génome Organisation: 3200 nucléotides Chevauchement des gènes dans 4 phases: Nucléocapside : C et préC Polymérase : P Enveloppe : préS1, préS2, S Protéine transactivatrice : X

Virus de l’Hépatite B : les protéines Protéines d'enveloppe composées de 3 formes: Protéine majeure ou petite protéine : Elle porte l’Ag HBs (les anticorps Ac anti-HBs sont protecteurs). Protéine moyenne : 2 formes glycosylée ou non : gp34 et p31. Grande protéine : Cette région interviendrait dans la fixation du virus sur son récepteur in vivo. Des anticorps monoclonaux anti-préS1 bloquent la pénétration du virus. Ces 3 protéines ont en commun la séquence en acides aminés de la petite protéine S et sont donc toutes porteuses de l'Ag HBs. La protéine de capside C et l‘Ag HBe La polymérase virale La protéine X : associée à la cancérogénèse liée au HBV par une activité de transactivation et des interactions possibles avec d'une part la p53 et d'autre part le système de réparation-excision des nucléotides

Virus de l’Hépatite B : multiplication Le brin (-) de l'ADN est transcrit par l'ARN polymérase II de la cellule hôte en 2 catégories d'ARN: RNA prégénomique 2 fonctions : ARN messager pour une polymérase (protéine P) possède une activité de réverse transcriptase et les protéines de la capside virale. Matrice pour la réplication (action de la réverse transcriptase) RNAm plus courts qui sont traduits pour la synthèse des protéines d'enveloppe (AgHBs: protéine S, préS1 et préS2) et la protéine X.

Virus de l’Hépatite B : multiplication ARN viral pré génomique ARN viral pré génomique

Virus de l’Hépatite B : épidémiologie

Virus de l’Hépatite B : épidémiologie Mode de transmission Sexuel Parentérale Périnatale : Mères Ag HBs + Mode de transmission le plus fréquent dans les zones d’endémie élevée

Virus de l’Hépatite B: pathologie Période d’incubation : 60-90 j (45j) Formes symptômatiques : 20% (ictère) enfants 30%-50% Hépatite fulminante: 0.5%-1% Infection chronique : <5 ans : 30%-90% >5 ans : 2%-10% Mortalité induite par l’hépatite chronique: 15%-25% Carcinome hépatique 29

Hépatite chronique Rare chez l’adulte immunocompétent Fréquente chez le petit enfant. Répartie en 3 phases : Le virus persiste dans l’organisme et se multiplie dans le foie après la primo-infection. Réponse immunitaire cytolytique Cirrhose et complications (dont carcinome hépatocellulaire).

Les trois phase de l’hépatite chronique

Risque d’évolution vers l’hépatite chronique selon l’âge 100 100 80 Infection chronique(%) 80 Infections chroniques 60 60 Infections symptomatiques (%) 40 40 20 20 Infections symptomatiques 1-6 mois 7-12 mois 1-4 années Adultes adolescents Age à l’infection 34

Evolution des marqueurs de l’hépatite B

Progression vers l’Hepatite chronique à virus B Aiguë (6 mois) Chronique (années) HBeAg anti-HBe HBsAg Titre Total anti-HBc IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 semaines années 31

Evolution des infections à Hépatite B virus

Virus de l’Hépatite D

Virus de l’Hépatite D

Virus de l’Hépatite B: prévention et traitement Interféron Lamivudine Analogue nucléosidique inhibiteur de la reverse transcriptase Prévention Vaccination Dépistage systématique

Virus de l’Hépatite D