Cancers du côlon : facteurs pronostiques (1) 39 L’instabilité microsatellite est un marqueur prédictif de sensibilité à la chimiothérapie adjuvante dans les cancers colorectaux Dukes C (1) Etude rétrospective sur 742 patients atteints de cancer colorectal Dukes C : 470 n’ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante, 272 ont reçu une chimiothérapie adjuvante par 5-FU et lévamisole Détermination du statut de l’instabilité microsatellite (MSI) par PCR pour les 742 patients Cette altération génétique est rare, mais plus fréquente dans les tumeurs du côlon droit et proximal que dans les tumeurs coliques gauches, et chez les femmes que chez les hommes La survie est significativement meilleure pour les patients MSI + (p = 0,02) MAIS : – en l’absence de CT adjuvante, le statut MSI n’influe pas sur la survie – en cas de chimiothérapie adjuvante, les patients MSI+ ont une survie très significativement supérieure à celle des patients MSI– (p = 0,0007) Une équipe australienne a testé l’hypothèse selon laquelle l’instabilité microsatellite (microsatellite instability, MSI) était un facteur prédictif d’efficacité de la chimiothérapie. Le statut d’instabilité microsatellite a été étudié par PCR sur une série rétrospective de 742 patients atteints de cancer colique Dukes C. Comme attendu, l’incidence de cette altération génétique était rare, mais plus forte pour les tumeurs du côlon droit et transverse que pour les tumeurs du côlon gauche, ainsi que chez les femmes. Comme précédemment publié, le pronostic des patients atteints de tumeurs MSI+ était meilleur que celui des tumeurs MSI–. Deux cent soixante douze patients avaient été traités par chimiothérapie adjuvante et 470 n’avaient eu qu’un traitement chirurgical. Pour les patients non traités en adjuvant, le statut MSI n’influe pas sur la survie. A l’inverse, la survie des patients MSI+ traités par une chimiothérapie adjuvante était très significativement supérieure à celle des patients MSI–. ASCO 2000 - d’après H. Elsaleh (922 act.)

Cancers du côlon : facteurs pronostiques (2) 40 L’instabilité microsatellite est un marqueur prédictif de sensibilité à la chimiothérapie adjuvante dans les cancers colorectaux Dukes C (2) Conclusions et implications thérapeutiques : – nécessité d’une validation prospective – pas de remise en question de l’utilité globale de la chimiothérapie adjuvante – MSI pourrait devenir un marqueur prédictif de l’utilité d’une chimiothérapie adjuvante pour les Dukes C comme pour les Dukes B – les futures études adjuvantes devraient prendre en compte cette altération génétique Cette étude ne remet pas en question l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante (y compris pour les hommes présentant une tumeur colique gauche), mais le statut MSI devrait être pris en compte comme facteur de stratification pour les prochaines études adjuvantes. Cette notion pronostique devrait toutefois être validée de manière prospective. Si elle se confirme, le statut MSI pourrait devenir un critère de sélection des patients candidats à une chimiothérapie adjuvante pour les cancers coliques Dukes C comme pour les B2. ASCO 2000 - d’après H. Elsaleh (922 act.)

Cancers de l’estomac : traitement adjuvant (1) 51 Chimiothérapie et radio-chimiothérapie adjuvante dans les cancers de l’estomac : étude intergroupe INT 0116 (1) 603 patients inclus (stades IB à IV M0, après résection chirurgicale), 47 non éligibles Chirurgie seule Chirurgie suivie de : FUFOL (Mayo) : 1 cycle J1 à J5 Radio-chimiothérapie : 45 Gy/5 semaines + FUFOL J1-J4 et J31-J33 FUFOL (Mayo) : 2 cycles Stratification : selon le centre et le stade (N0, N1, N2) R Il s’agissait d’une étude randomisée intergroupe comparant, chez des patients atteints de cancer gastrique ou de la jonction œso-gastrique stades IB à IV M0, une chirurgie seule et une chirurgie suivie d’un traitement médical. Ce traitement consistait dans un premier temps en un cycle de FUFOL Mayo Clinic (5-FU 425 mg/m2 et acide folinique 20 mg/m2 J1 à J5 bolus), suivi d’une radiothérapie de 45 Gy en 5 semaines associée à du FUFOL les quatre premiers jours et les trois derniers jours puis de deux cycles supplémentaires de FUFOL. ASCO 2000 - d’après J. MacDonald (1 act.)

Cancers de l’estomac : traitement adjuvant (2) 52 Chimiothérapie et radio-chimiothérapie adjuvante dans les cancers de l’estomac : étude intergroupe INT 0116 (2) Observation CT-RTCT-CT N 275 281 Tumeur du cardia 18% 21% Toxicité de gr. 3-4 hématologique - 54% digestive - 33% décès toxique - 1% Rechute locale 29% 19% régionale 72% 68% à distance 18% 35% Deux cent soixante-quinze patients ont été inclus dans le bras chirurgie seule et 281 dans le bras chirurgie + radio-chimiothérapie. Les tumeurs du cardia étaient également réparties dans les deux groupes. Les toxicités de la chimiothérapie et de la radio-chimiothérapie ont été relativement sévères (54% des patients ayant présenté une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 et 33% une toxicité digestive de grade 3 ou 4), alors que le plan de radiothérapie était systématiquement validé par un même membre pour l’ensemble des patients. Ce plan de radiothérapie a d’ailleurs été modifié par l’expert chez près d’un patient sur trois. Le taux de rechute locale a été significativement réduit dans le bras RT-CT (19% versus 29%), alors que les taux de récidive régionale ont été identiques (68% versus 72%) et que les rechutes à distance ont été plus fréquentes dans le bras RT-CT (35% versus 18%). ASCO 2000 - d’après J. MacDonald (1 act.)

Cancers de l’estomac : traitement adjuvant (3) 53 Chimiothérapie et radio-chimiothérapie adjuvante dans les cancers de l’estomac : étude intergroupe INT 0116 (3) Survie sans progression Survie globale 100% 100% CT-RTCT-CT CT-RTCT-CT 50% 50% Chirurgie Chirurgie Les survies sans progression et globale ont été significativement améliorées dans le bras radio-chimiothérapie (médiane de survie sans progression de 19 mois versus 30 mois, médiane de survie globale de 28 mois versus 35 mois). Il est cependant troublant de constater que ces résultats ne peuvent être expliqués que par l’effet local de la radio-chimiothérapie. L’explication vient sans doute du fait qu’alors qu’un curage D2 était recommandé, seuls 10% des patients ont eu effectivement un curage de ce type, 36% ayant eu un curage D1 et 54% un curage < D1. Il faut sans doute admettre que, dans cette étude, les interventions n’ont pas été optimales et, avant d’adopter (comme le recommandent les auteurs) cette stratégie comme un standard thérapeutique, il faut sans doute optimiser les actes chirurgicaux. En d’autres termes, est-il utile de “rattraper” les gestes chirurgicaux par une radio-chimiothérapie, ou vaut-il mieux pratiquer des curages D2 systématiques ? 24 48 72 96 24 48 72 96 Mois après inclusion Mois après inclusion Médiane : 19 vs 30 mois (p = 0,0001) Médiane : 28 vs 35 mois (p = 0,01) MAIS … : 54% de résections < D1, 36% de résections D1 et 10% de résections D2… ASCO 2000 - d’après J. MacDonald (1 act.)

Cancers de l’estomac : traitement adjuvant (4) 54 Etude randomisée de chimiothérapie adjuvante par 5-FU et cisplatine (FFCD 8801) 278 patients inclus (260 éligibles, 400 prévus, étude interrompue en raison d’un recrutement lent) Chirurgie seule (n = 133) Chirurgie suivie de : 5-FU perfusion continue 800 mg/m2/j de J1 à J5 puis 5-FU (1 g/m2: J1 à J5) + cisplatine 100 mg/m2 J1 ou J2 mensuel x 4 (n = 127) 68% des patients du bras traité ont effectivement reçu les 5 cycles de chimiothérapie Toxicité de grades 3-4 du groupe chimiothérapie : 65 patients sur les 117 évaluables (55,6%) ; 1 décès toxique Pas de différence significative de survie sans progression ni de survie globale entre les deux groupes (médianes de survie : 44 et 46 mois) R Quatre cents patients étaient prévus dans cette étude, mais les inclusions ont été longues et l’étude a été interrompue après le 278e patient. Cent trente-trois ont été traités par chirurgie seule et 127 ont reçu un traitement adjuvant, consistant en un cycle postopératoire précoce de 5-FU 800 mg/m2/j en perfusion continue de J1 à J5, suivi un mois plus tard de 5-FU 1 g/m2/j de J1 à J5 en perfusion continue associé à 100 mg/m2 de cisplatine administré à J1 ou à J2. Seuls 68% des patients ont effectivement reçu la chimiothérapie adjuvante dans sa totalité. La toxicité du traitement a été notable, avec plus de la moitié des patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4. Bien que les survies sans progression et globale soient légèrement supérieures pour le bras traité par chimiothérapie adjuvante, les différences ne sont pas significatives. Les médianes de survie sont respectivement de 44 et 46 mois dans le bras contrôle et dans le bras chimiothérapie. ASCO 2000 - d’après M. Ducreux (932 act.)

Cancers de l’estomac : traitement adjuvant (5) 55 Méta-analyse des études randomisées de chimiothérapie adjuvante dans les cancers gastriques Méta-analyse portant sur 20 études (3788 patients) Etudes de monochimiothérapie : 3 Mitomycine-C, ftorafur Etudes de polyCT sans anthracyclines : 11 5-FU  MMC Etudes de polyCT avec anthracyclines : 7 5-FU  AF + MMC + adriamycine Risques relatifs : totalité des patients 0,82 (0,75-0,89) monochimiothérapie 0,48 (0,35-0,65) polyCT sans anthracyclines 0,85 (0,74-0,97) polyCT avec anthracyclines 0,87 (0,76-0,99) La chimiothérapie adjuvante n’apporte qu’un petit bénéfice, mais statistiquement significatif Les anthracyclines n’apportent pas de bénéfice Une méta-analyse portant sur 20 études adjuvantes randomisées (chirurgie versus chirurgie + chimiothérapie) dans le cancer de l’estomac a été présentée. Trois études de monothérapie (par mitomycine ou ftorafur), 11 études de polychimiothérapie sans anthracyclines (essentiellement 5-FU-mitomycine) et 7 études de polychimiothérapie avec anthracyclines (5-FU/mitomycine/ adriamycine) ont regroupé 3788 patients. Il existe un bénéfice significatif de survie pour la chimiothérapie, mais de faible amplitude. Les anthracyclines n’apportent pas de bénéfice par rapport aux polychimiothérapie sans anthracyclines. Il faut remarquer qu’aucune étude à base de cisplatine n’a été concernée par cette méta-analyse. Par ailleurs, et les auteurs ont estimé que les études récentes non prises en compte et les études en cours donneront prochainement des informations additionnelles sur plus de 2500 patients. ASCO 2000 - d’après I. Floriani (1017 act.)