Les leucémies Les Leucémies Dr Poiree Décembre 2011

Affections hématologiques malignes caractérisées par une prolifération anormale, dans la moelle osseuse, d’un clone cellulaire anormal Issu des lignées lymphocytaires ou myéloïdes Bloqué à un stade précis de différenciation Maladie hétérogène Leur pronostic est très variable d’une forme à une autre.

En 2000, 6 243 nouveaux cas de leucémies (3 609 pour les hommes, 2634 pour les femmes) Mortalité par leucémie la même année de 4 695 décès.

Les cellules sanguines : globules rouges, globules blancs et plaquettes HEMATOPOÏESE : Succession d'évènements biologiques aboutissant à une cellule sanguine mûre c’est la genèse des cellules sanguines.

Hématopoïèse Cellule souche

Le sang est composé de cellules matures qui ne se divisent plus. > les globules rouges (appelés aussi érythrocytes ou hématies) Leur fonction principale est le transport de l'oxygène. L'oxygène se lie à une substance contenue dans le globule et qui lui donne la couleur rouge, l’hémoglobine ;

les globules blancs ou leucocytes : ils ont un rôle important dans la lutte contre les infections. On en distingue deux grands groupes, dont la dénomination a été définie suivant leur aspect au microscope : - les polynucléaires (cellules à noyaux irréguliers, comme s’il y en avait plusieurs) qui représentent 60 à 70 % des leucocytes ; - les cellules mononucléées (avec un noyau bien régulier) qui se répartissent en lymphocytes (25 à 30 % des globules blancs) et les monocytes (2 à 10 %).

Les polynucléaires: neutrophiles, éosinophiles, basophiles Les lymphocytes: T ou B: diffèrent dans leurs structures, leurs fonctions physiologiques, notamment immunitaires. Toutes ces cellules ont donc une structure chimique distincte d'où la possibilité de les différencier par des réactions immunohistochimiques.

Les plaquettes : elles participent à l’hémostase, c’est-à-dire à l’ensemble des processus qui permettent d’arrêter les hémorragies.

La moelle osseuse Substance semi-liquide, contenue à l’intérieur des os plats (crâne, vertèbres, bassin…)

Les cellules souches, pluripotentes Erythroblastes : précurseurs des globules rouges Lymphoblastes : prolymphocytes puis lymphocytes Myéloblastes: promyélocytes, myélocytes puis granulocytes (lignée myéloïde) Mégacaryocytes précurseurs des plaquettes

Définition : Une leucémie, c'est l’accumulation ou la prolifération incontrôlée de cellules hématopoïétiques (c'est-à dire d’une cellule à l'origine d'une lignée cellulaire) dans la moelle osseuse. Ces cellules jeunes, immatures, envahissant la moelle osseuse, empêchent la fabrication normale des autres cellules sanguines. Suivant qu'il s'agisse de la lignée des lymphocytes ou des polynucléaires, on parle de leucémies lymphoïdes ou de leucémies myéloïdes.

Classification des leucémies Les quatre grands types de leucémies

> les leucémies chroniques Evolution clinique généralement longue (plusieurs années) Suivant qu’il s’agisse de cellules lymphocytaires ou myéloïdes, on parlera de leucémie lymphoïde chronique ou de leucémie myéloïde chronique

les leucémies aiguës Evolution clinique rapide Suivant l’origine les leucémies aiguës Evolution clinique rapide Suivant l’origine Lymphoblastes :cellules normalement destinées à devenir des lymphocytes Myéloblastes:normalement destinées à devenir des polynucléaires, des plaquettes ou des globules rouges et donc leucémies aiguës lymphoblastiques ou myéloblastiques.

Facteurs de risque Inconnu dans la majorité des cas: 90% des cas Radiations ionisantes Toxiques : hydrocarbures , pesticides??? Benzène Chimiothérapies: LAM secondaires cyclophosphamide, VP16, anthracyclines

Les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) Hémopathie lymphoïde chronique : accumulation anormale de la lignée lymphoïde: prolifération monoclonale de lymphocytes B. Lymphocytose sanguine > 4000 Ces LLC sont peu évolutives et comme elles surviennent le plus souvent après 60 ans, leur pronostic est assez favorable dans la majorité des cas.

Epidémiologie   C’est la + fréquente des leucémies en Occident. Prédisposition familiale. ≈ 60 ans

Signes cliniques: Variables : fatigue, adénopathies (augmentation de volume des ganglions) siégeant dans les divers territoires (cou, creux axillaires, creux inguinaux) (70%) Grosse rate, gros foie, ou encore, grosses amygdales. Mais bien souvent, le diagnostic est fait par une simple numération de la formule sanguine (N.F.S.) faite en routine. (30% des cas)

Leucemie lymphoide chronique: : adénopathie

Leucemie lymphoide chronique: lymphoadenopathie cervicale bilaterale chez un homme de 65 ans. [Hb 12.5 g/dl; GB 150 x 109/L (lymphocytes 140 x 109/L); plaquettes 120 x 109/L]

Organomegalie (LLC):

Bilan : Bilan sanguin : NFS + immunophénotypage Bilan d’extension : Scanner cervico thoraco abdominal Electrophorèse des protéines Test de coombs :auto immunité souvent associée

La numération formule sanguine est l'examen microscopique et le comptage des éléments du sang, prélevés par une simple prise de sang. En cas de LLC, cette numération va montrer un taux très élevé de lymphocytes, persistant sur plusieurs semaines. La ponction de moelle osseuse n’est pas nécessaire au diagnostic, celui-ci pouvant se faire sur le sang.

Leucemie lymphoide chronique: (Hb 9.0 g/dl; GB 190 x 109/L; piastrine 70 x 109/L).

Traitement de la LLC Trois stades : > A : asymptomatique (simple excès isolé de lymphocytes sanguins), > B : moins de 3 aires ganglionnaires atteintes, > C : atteinte ganglionnaire diffuse, anémie, chute des plaquettes. Dans les formes simples, asymptomatiques (stade A), on se contente d'une simple surveillance.

Le traitement ne s'impose que dans les formes plus sévères (stades B et C). Le traitement repose sur une chimiothérapie : > en première ligne : chlorambucil (Chloraminophène®), médicament donné par voie orale, de façon continue, durant plusieurs mois. Ce traitement est en général bien supporté.

dans les formes plus sévères ou résistantes au Chloraminophène®: D’autres chimiothérapies par voie orale sont possibles : la fludarabine (Fludara®) ou l’association de divers produits par voie veineuse. Les traitements les plus actifs peuvent aussi être toxiques pour les globules du sang et les défenses immunitaires. Ces traitements freinent la maladie un certain temps mais ne sont pas curatifs.

Plus récemment, une nouvelle classe de médicaments est apparue : il s'agit d'anticorps monoclonaux comme l'alentuzumab (MabCampath®), commercialisé en France pour les patients en échec de la chimiothérapie et provoquant la destruction des lymphocytes. Autogreffe …… allogreffe

Les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) Mécanisme, clinique et évolution particulière +++ Prolifération de globules blancs de la série des « granulocytes »(polynucléaires) associée à une anomalie chromosomique caractéristique : le chromosome de Philadelphie : une partie du chromosome 22 se fixe sur le chromosome 9.

Les signes d'alarme Fatigue, fièvre inexpliquée, pesanteur abdominale Les signes d'alarme Fatigue, fièvre inexpliquée, pesanteur abdominale. Splénomégalie +++++ : inconstante Dans 50 % des cas, c'est une numération sanguine systématique ou faite pour une toute autre cause qui découvre une hyperleucocytose (élévation du taux de leucocytes), associée à la présence de cellules normalement présentes dans la moelle mais pas dans le sang.

Le diagnostic Cytologie, caryotype +++ montrant le chromosome anormal (sur le sang, voire éventuellement sur un prélèvement de moelle osseuse). L'évolution est plus ou moins longue, mais va se faire inexorablement vers une aggravation, avec fatigue, état fébrile, montée importante du taux de leucocytes, puis passage à la forme aiguë, marquée par le passage dans le sang de cellules immatures, les blastes.

Le traitement est obligatoire et plus agressif que dans la LLC Le traitement est obligatoire et plus agressif que dans la LLC. Le pronostic vital est menacé. Les « thérapeutiques ciblées » : il s'agit de médicaments agissant sur certains signaux commandant la croissance des cellules et qui sont hyper-exprimés dans certains cancers.

L'imatinib (Glivec®) est l'une de ces molécules, très efficace dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques, y compris en transformation aiguë. Il est à présent systématiquement proposée en première intention car plus efficace, mieux tolérée et plus aisée d’administration (voie orale) que l’interféron. Les sujets jeunes, résistants au Glivec®, peuvent se voir proposer une greffe de moelle (s’il y a des donneurs compatibles dans leur fratrie ou au sein des banques de donneurs).

Les leucémies aiguës Prolifération incontrôlée dans la moelle osseuse des cellules souches d’une lignée hématopoïétique avec un arrêt de leur maturation. Les cellules anormales et immatures sont alors déversées dans le sang. Une leucémie aiguë peut toucher la lignée lymphoïde (leucémie aiguë lymphoblastique) LAL; ou la lignée myéloïde (leucémie myéloïde aiguë ou myéloblastique). LAM.

Début brutal ou progressif sur plusieurs mois Un ou plusieurs signes Parfois découverte fortuite

Leucémies aiguës lymphoblastiques Les signes d'alarme sont plus ou moins sévères, souvent d'apparition plus ou moins rapide : > atteinte de l'état général (fatigue, fièvre, amaigrissement), > angines à répétition, bronchites, > tendance aux saignements répétés du nez, apparition de « bleus » ou ecchymoses spontanés, saignements des gencives, saignements divers, > tuméfaction des ganglions lymphatiques, > douleurs osseuses. Parfois même, la maladie est découverte du fait de la localisation à divers organes comme les méninges ou les testicules.

Signes et symptômes Signes généraux: asthénie, fièvre spécifique, anorexie Douleurs osseuses ( 20 à 40 % des cas ), souvent dans les membres inférieurs, souvent violentes, pouvant entraîner une boiterie ou un refus de la marche Tassement vertébral

Syndrome tumoral Les cellules malignes monoclonales appelés «  leucoblastes » ou «  blastes », vont progressivement envahir la moelle osseuse puis passer dans le sang et coloniser éventuellement d’autres organes hématopoïétiques (foie, rate, ganglions) ou non ( peau, système nerveux central, testicules).

Infiltration du tissu hématopoïétique = Syndrome tumoral L’hépato-splénomégalie est également fréquente. Elle sera appréciée en centimètres au-delà du rebord costal et sur la ligne mamelonnaire. Elle est présente chez environ la moitié des patients. Parfois pas de syndrome tumoral

Atteinte extra hématologique Atteinte du système nerveux central : elle n'est présente que chez 5% des patients au moment du diagnostic. C'est le site le plus courant de la localisation leucémique extramédullaire . Infiltrations rénales avec néphromégalie habituellement bilatérale Atteinte cutanée (leucèmides - plutôt forme congénitale et du nourrisson ou forme T) Atteinte oculaire (rétine, nerf optique ou chambre antérieure de l'oeil, maisaussi hémorragie du vitrée). Les localisations leucémiques cardiaques ou péricardiques, digestives, pleurales ou pulmonaires sont rares voire exceptionnelles. Atteinte testiculaire: gros testicule non douloureux : rare au diagnostic Atteinte muqueuse : hypertrophie gingivale

INFILTRATION LEUCEMIQUE Leucemie aigue: homme de 59 ans présentant une asymétrie faciale : paralysie nerf cranien (FACIALE) par une infiltratione meningée leucemique.

multiples, lesions éritematoses cutanées INFILTRATION LEUCEMIQUE CUTANEE: multiples, lesions éritematoses cutanées

Syndrome insuffisance médullaire L'anémie Fréquente et généralement d'installation progressive donc bien supportée. Si elle est – bien supportée : asthénie, céphalées, dyspnée d'effort ou de repos voire angor d'effort, palpitations, lipothymies, vertiges, tachycardie. Elle traduit le début déjà un peu ancien de la maladie. La pâleur, d'installation progressive, a parfois échappé à la famille et à l’entourage.

Syndrome d’insuffisance médullaire La thrombopénie : ll existe souvent un purpura qui peut être localisé et peu important ou parfois extensif. Des manifestations hémorragiques sont possibles ( gingivorragies, épistaxis, hémorragies digestives, le grand risque étant l’hémorragie cérébro-méningée).

Thrombopénie dans les LAM Leucemie aigue myéloide : pétecchies hémorragiques

Syndrome d’insuffisance médullaire La neutropénie : L'infection peut être présente dès le début et liée à la neutropénie. Le plus souvent c’est une fièvre non documentée mais qui ne cèdera qu'à l'institution du traitement antibiotique. Il peut s’agir d’infections ORL à répétition, d’angines ulcéro-nécrotiques, de stomatite ( candidose ou herpès ), d’abcès péri-rectaux, de surinfections fréquentes, faciles et récidivantes.

LEUCEMIES AIGUES : SYMPTOMES CLINIQUES Signes en rapport avec l’insuffisance médullaire Pâleur, asthénie, anorexie, vertiges et dyspnée d’effort Pétéchies, ecchymoses et hémorragies Fièvre, infection locale ou disséminée sévère Signes en rapport avec la dissémination maligne Douleurs osseuses Hépatomégalie Splénomégalie ADP superficielles Syndrome médiastinal Signes neurologiques Signes testiculaires

Tableaux graves Leucostase pulmonaire: détresse respiratoire, hypoxie, pneumopathie Leucostase cérébrale: troubles de la conscience, convulsions. Syndrome hémorragique: thrombopénie, CIVD Compression tumorale : adénopathies médiastinales: syndrome cave supérieur ou détresse respiratoire par compression ( LAL T)

Numération-formule sanguine Le diagnostic Numération-formule sanguine EIle recherche les signes d’insuffisance médullaire: anémie parfois profonde, habituellement normochrome, normocytaire ou macrocytaire, en général arégénérative thrombopénie souvent marquée ( (< 20 000) et neutropénie presque toujours < 1000. La leucocytose est variable, de la leucopénie importante À l’hyperleucocytose considérable, fonction du nombre de blastes circulants. La leucocytose est un facteur pronostic +++ majeur Forme hyperleucocytaire si GB > 100 000 Hémoglobine normale = évolution rapide

Numération-formule sanguine Le diagnostic Numération-formule sanguine Elle recherche la présence de cellules blastiques. Le diagnostic est évident en cas d’hyperleucocytose ( > 100 000 ) , constitué de blastes circulants. Il est exceptionnel que l’hémogramme soit normal mais cela peut se voir dans les formes débutantes, ce sont alors les signes d’appel cliniques qui conduiront au myélogramme. Dans les formes leucopéniques parfois non blastiques (formes à cinétique lente), le myélogramme seul permettra le diagnostic. Dans les formes à cinétique rapide il n’y a pas d’anémie et la thrombopénie est > 80 000.

Le diagnostic Le myélogramme Indispensable pour poser le diagnostic et typer précisément la maladie Il sert de référence. Il va objectiver la plupart du temps une moelle riche avec une infiltration massive par des précurseurs plus ou moins atypiques. Par définition on parle de leucémie aiguë si il y a plus de 30% de blastes dans la moelle par rapport à l’ensemble des cellules médullaires. Il y a une diminution voire un disparition des lignées cellulaires normales, l’absence de mégacaryocytes est la plus constante.

Le diagnostic Le myélogramme Acte simple, douloureux Emla 2 heures avant + MEOPA Sternum ou Crêtes iliaques antérieures ou postérieures: os plats où la moelle est abondante Trocard de Mallarmé ou aiguilles Etalement sur lame pour cytologie Tubes contenant de la moelle

Classification des LA Cytologie: Immunophénotypage: Cytogénétique: Coloration May-Grunwald-Giemsa: frottis Réactions cytochimiques: estérase, péroxydase Immunophénotypage: Recherche d’antigène à la surface des cellules à l’aide d ’anticorps monoclonaux Détermine à quelle lignée appartiennent les cellules et parfois leur degré de différenciation Cytogénétique: Certaines sont spécifiques Sont un élément pronostic

Le diagnostic Le myélogramme Cytologie : quantification des cellules anormales , classification en fonction de leur forme Résultat en quelques heures Cytochimie : marquage chimique des cellules pour différencier LAL et LAM

Le diagnostic Le myélogramme Immunophénotypage : Marquage immunologique des blastes pour typer plus finement la LA Cytogénétique : recherche d’anomalies qualitatives et quantitatives des chromosomes des blastes Biologie moléculaire : Anomalies génétiques à l’echelle de l’ADN ou de l’ARN des cellules tumorales. Permet de detecter des cellules anormales à des seuils beaucoup plus bas .

Interêt du typage précis Préciser l’origine de la maladie: Les cellules souches sont pluripotantes au départ : Cellules souches Lymphoïdes T B NK Cellules souches Myéloïdes Erythroblaste, Mégacaryocytes, Promonocytes, Myéloïdes neutrophiles, éosinophiles, basophiles LAL B ou T LAM : 10 sous types ( M0 à M7)

Interêt du typage précis Préciser les éléments caractéristiques pour chaque leucémie: adapter le traitement améliorer la surveillance Groupes de risque = Groupes de traitement Très haut risque: intensification des trt, parfois indication de greffe de moelle

Bilan Radiographie thoracique : élargissement du médiastin voire d'un épanchement pleural, image de pneumopathie d'origine infectieuse ou plus rarement une image de type leucostase. Echographie abdomino-pelvienne : volume hépatique et splénique et habituellement leur caractère homogène, l'existence d'adénopathies profondes ou sous-diaphragmatiques, la néphromégalie éventuelle.

Bilan Bilan d’hémostase Biochimie :uricémie, LDH, Ca, Ph, K Groupe sanguin Bilan infectieux si nécessaire Ponction lombaire : recherche de cellules anormales. Peut être différée dans les formes hypercytaires ou risque hémorragique majeur

Evaluation et conditionnement Dans la majorité des cas la LAL n’est pas une urgence thérapeutique Sont à traiter rapidement les formes très hyperleucocytaires, les formes avec gros médiastin compressif, les LAL avec CIVD, les LAL oilguriques

Transfert dans un centre spécialisé Pose VVP pour hyperhydratation Pose KT central , bilan médullaire et PL avec intrathécale au bloc

Les traitements Adaptés en fonction du type de leucémie aiguë lymphoblastique, ils sont déterminés par les examens du bilan. L'élément majeur du traitement est la chimiothérapie associant plusieurs produits. 4 phases majeures : > Induction: comprend divers agents, dont plusieurs antimitotiques (vincristine, daunorubicine, L-asparginase) et cortisone, par cures successives, jusqu'à obtention d'une rémission complète, Il est nécessaire de poursuivre le traitement par une phase de consolidation.

Prévention de l'atteinte du système nerveux central par des injections intra rachidiennes de chimiothérapies, associées ou non à une irradiation crânienne à dose modérée. > Re - Consolidation : poursuite de la chimiothérapie sur un mode moins intense. Après quelques semaines, elle sera elle-même réduite pour passer au > Traitement de maintenance durant plusieurs mois. au total, il s'agit d'un traitement d'environ 18 mois. La période de traitement actif sera suivie d'une surveillance régulière durant au moins 5 ans pour dépister une éventuelle rechute.

L’aplasie médullaire C’est la réduction considérable voir la disparition complète dans la moelle osseuse des trois lignées sanguines ou de l’une d’entre elles. Les risques encourus par l’aplasie médullaire diffèrent selon les lignées sanguines touchées.

Risque d’anémie s’il s’agit de la lignée érythroblastique (lignée des globules rouges). En cas d’anémie, le médecin prescrira une transfusion sanguine de globules rouges. Risque hémorragique s’il s’agit de la lignée mégacaryocytaire (lignée des plaque ttes). Les premiers signes hémorragiques seront des épistaxis et des saignements des muqueuses. Le médecin prescrira alors une transfusion sanguine de plaquettes. Risque infectieux s’il s’agit de la lignée granulocytaire (lignée des globules blancs). Ce risque est très important et demande des précautions particulières, en particulier chez l’enfant leucémique puisque, en plus du traitement, sa maladie a elle- même des effets néfastes sur ces lignées sanguines.

L’alopécie Elle survient après la cure de chimiothérapie ou de radiothérapie. Il n’existe pas de traitements préventifs ou curatifs efficaces, les cheveux et les poils repousseront seuls une fois les traitements terminés. En attendant, on pourra proposer de porter une perruque ou une casquette.

En cas de rechute Une rechute peut soit se manifester par le retour de certains signes cliniques, soit être décelée par des examens systématiques (anomalie sanguine). Une des complications relativement fréquentes est une localisation méningée, ou encore testiculaire. Le traitement est, chaque fois que possible, une greffe de moelle allogénique, c'est-à-dire provenant d'un donneur dit compatible, qui est le plus souvent l'un des frères ou soeurs. La greffe de moelle, pour pouvoir « être acceptée » par le malade, nécessite un conditionnement de celui-ci, c'est-à-dire la suppression de toutes ses défenses immunitaires par une chimiothérapie courte et intense (± radiothérapie).

Les leucémies myéloïdes aiguës Plus rares chez l'enfant (20 % des leucémies) Elles s'observent plus volontiers chez l'adulte. Elles sont caractérisées par la prolifération des cellules jeunes normalement destinées à devenir des polynucléaires, des monocytes, des plaquettes ou encore des globules rouges.

La classification des différents types de leucémies myéloïdes aiguës repose sur l’aspect des blastes et leur expression variée d’antigènes à leur surface (définissant divers sous-types : M0, M1, M2… à M7) mais aussi sur la présence de certaines anomalies chromosomiques. Le caractère inaugural de la maladie, ou sa survenue au décours d’une maladie chronique de la moelle osseuse, intervient également.

Le traitement de base est une chimiothérapie souvent lourde, associant divers produits, et qui comportera successivement une phase d'induction, suivie de consolidation, voire d'intensification par greffe de moelle, ou de cellules souches autologues chez les patients jeunes si une rémission complète est obtenue.

Le pronostic dépend principalement de l’âge, du type cytologique des blastes, des anomalies chromosomiques, de l’existence d’une maladie pré-existante de la moelle osseuse et bien sûr de la réponse aux traitements.

Place de la greffe de moelle LAL en RC 1 dans les formes de mauvais pronostic LAL en rechute après obtention d’une deuxième rémission LAM en RC 1 si donneur intrafamilial LAM en RC1 avec facteur de mauvais pronostic ou en RC2

Leur évolution Le pronostic des leucémies, notamment des leucémies aiguës, a été progressivement transformé au cours des trente dernières années, avec une réduction remarquable du taux de mortalité, principalement pour les leucémies lymphoblastiques de l'enfant, dont le taux de guérison atteint près de 80 %. Toutefois, ces progrès se font au prix de traitements lourds et agressifs.