Cancers du sein : nouveaux médicaments (1) Inhibition des récepteurs EGF et HER2 par Iressa® (ZD1839) et réponse à l’HT (1) De novo Tam-R 1 200 1 000 800 600 400 200 Tam-S Tam-R Volume tumoral (mm3) TAM Différentes études semblent démontrer qu’il existe des inter-relations étroites entre les circuits des récepteurs aux facteurs de croissance (EGF et HER2) et celui des récepteurs aux estrogènes. Cela pourrait contribuer à l’hormonorésistance. Un modèle de xénogreffe de tumeur mammaire humaine surexprimant HER2 (MCF7/HER2-18) est utilisé. La surexpression de HER2 augmente les propriétés agonistes du tamoxifène, entraînant une stimulation de la croissance tumorale selon un mécanisme de résistance de novo. Au contraire, la déprivation estrogénique inhibe la croissance tumorale, mais une résistance se développe 2 à 3 mois après. 21 49 77 105 Jours La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Massarweh S, abstr. 130 act.

Cancers du sein : nouveaux médicaments (2) Inhibition des récepteurs EGF et HER2 par Iressa® (ZD1839) et réponse à l’HT (2) Iressa® + Randomisation - E2 E2 + _ E2 - Pour étudier ces mécanismes de résistance, les souris MCF7/HER2-18 ont été traitées avec des estrogènes, du tamoxifène ou une suppression estrogénique avec ou sans Iressa® , inhibiteur de la tyrosine kinase bloquant la voie de l’EGF. + MCF7/HER2 TAM - La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Massarweh S, abstr. 130 act.

Cancers du sein : nouveaux médicaments (3) Inhibition des récepteurs EGF et HER2 par Iressa® (ZD1839) et réponse à l’HT (3) 1 400 1 200 E2 TAM 1 000 E2 + Iressa® TAM + Iressa® Volume tumoral (mm3) 800 600 Iressa® est peu actif en cas de stimulation estrogénique alors qu’il inhibe complètement la croissance des tumeurs HER2-18 stimulées par le tamoxifène. De plus, Iressa® semble retarder l’apparition du phénomène de résistance à la déprivation estrogénique. 400 200 1 30 60 90 120 Jours La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Massarweh S, abstr. 130 act.

Cancers du sein : nouveaux médicaments (4) Inhibition des récepteurs EGF et HER2 par Iressa® (ZD1839) et réponse à l’HT (4) Le tamoxifène stimule la croissance des tumeurs HER2+ selon un mécanisme de résistance de novo La privation estrogénique inhibe la croissance des tumeurs HER2+ Iressa® bloque la croissance tumorale induite par le tamoxifène Iressa® retarde la résistance à la suppression estrogénique L’association des inhibiteurs de facteurs de croissance et de l’hormonothérapie devrait être testée en clinique Ces résultats suggèrent que l’association d’Iressa® à un traitement hormonal ciblé pourrait être intéressante à évaluer en clinique. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Massarweh S, abstr. 130 act.

Cancers du sein : facteurs prédictifs (1) 5 Le coactivateur du récepteur à l’estrogène AIB1 (SRC 3) en association avec HER2 : facteur pronostique et prédictif (1) AIB1 (SRC 3) Coactivateur de la famille SRC Surexpression dans 65 % des tumeurs du sein Amplification dans 5-10 % Phosphorylé (activé) par la signalisation HER2 Augmente l’activité agoniste du TAM N-cor Expression variable dans les tumeurs du sein Augmente l’activité antagoniste du TAM Expression réduite dans les xénogreffes résistantes au TAM Les corégulateurs du récepteur à l’estrogène altèrent l’activité du tamoxifène lorsqu’il est lié au récepteur. Des taux élevés de coactivateurs ou des taux bas de corépresseurs réduisent l’activité antagoniste du tamoxifène. Le but de cette étude est de déterminer si les taux de coactivateur AIB1 et de corépresseur N-cor prédisent le bénéfice du traitement adjuvant par tamoxifène. Trois cent dix-neuf tumeurs du sein ont été étudiées chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire, 119 n’ayant pas reçu de traitement adjuvant et 187 ayant reçu du tamoxifène. Les taux de AIB1 et de N-cor ont été déterminés par Western-Blot et corrélés avec les autres marqueurs moléculaires : RE, RP, HER2, p53, bcl2, N, phase S et taille tumorale. Des analyses univariées et multivariées ont été réalisées. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Osborne CK, abstr. 129 act.

Cancers du sein : facteurs prédictifs (2) 6 Le coactivateur du récepteur à l’estrogène AIB1 (SRC 3) en association avec HER2 : facteur pronostique et prédictif de réponse au tamoxifène (2) HER2 AIB1 N SSR 5 ans Élevé 25 42 % (p = 0,0024) Bas 106 64 % 21 82 % 35 77 % AIB1 est corrélé à une surexpression de HER2 et à une phase S élevée, et inversement avec le récepteur à la progestérone. Chez les patientes non traitées, un taux élevé d’AIB1 est corrélé à un meilleur pronostic en termes de survie sans rechute en analyse univariée (p = 0,018) et multivariée (p = 0,005). Le sous-groupe avec un taux élevé d’AIB1 et faible expression de HER2 présente un meilleur pronostic (88 ± 8 %, à 5 ans) que le groupe avec taux bas AIB1 et surexpression de HER2 (33 ± 11 %, p = 0,01). Au contraire, chez les patientes traitées par tamoxifène, des taux élevés d’AIB1 sont corrélés avec un pronostic plus sévère, en analyse tant univariée (p = 0,049) que multivariée (p < 0,028). Le test d’interaction entre tamoxifène et AIB1 est significatif (p < 0,004). La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Osborne CK, abstr. 129 act.

Cancers du sein : facteurs prédictifs (3) 7 Le coactivateur du récepteur à l’estrogène AIB1 (SRC 3) en association avec HER2 : facteur pronostique et prédictif (3) N-Cor Les taux de corépresseur N-cor ne sont pas corrélés au pronostic chez les patientes traitées par TAM AIB1 Chez les patientes ne recevant pas de traitement adjuvant, des taux élevés d’AIB1, en cas d’association avec des taux bas de HER2, prédisent un très bon pronostic Chez les patientes recevant du TAM, des taux élevés en association avec une surexpression de HER2, le pronostic apparaît sévère (survie sans récidive 42 % à 5 ans), par augmentation de l’effet agoniste de la drogue La validation de ces 2 marqueurs (AIB1 et HER2) permettrait de sélectionner les patientes pour des alternatives thérapeutiques (résistance au TAM) La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Osborne CK, abstr. 129 act.

Létrozole vs anastrozole en traitement de 2e ligne (1) Cancers du sein métastatiques : HT (1) 8 Létrozole vs anastrozole en traitement de 2e ligne (1) R A N D O M I S T Létrozole 2,5 mg Patientes post-ménopausées ER+/PgR+ ou RH inconnus ayant progressé sous TAM Anastrozole 1 mg Il s’agit d’une étude randomisée, ouverte (non en double aveugle) comparant, chez des patientes ménopausées, le létrozole à l’anastrozole en deuxième ligne d’hormonothérapie (après échec du tamoxifène). Les caractéristiques des patientes sont bien équilibrées dans les deux groupes, avec 52 % de métastases viscérales. Il faut souligner que, dans plus de la moitié des cas, les récepteurs hormonaux étaient inconnus. 105 centres, 19 pays 713 patientes – Anastrozole n = 357 – Létrozole n = 356 Objectifs Temps jusqu’à progression Taux de réponses Durée de réponse Survie La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Rose C, abstr. 131 act.

Cancers du sein métastatiques : HT (2) 9 Létrozole vs anastrozole en traitement de 2e ligne (2) Létrozole n = 356 Anastrozole n = 357 p Temps médian jusqu’à progression (mois) IC 90 % 5,7 5,1 - 6,0 5,7 4,6 - 6,1 0,920 Temps médian jusqu’à échec (mois) IC 90 % 5,6 4,4 - 5,8 5,6 4,0 - 6,0 0,761 Il n’existe pas de différence en termes de temps jusqu’à progression, de temps jusqu’à échec du traitement, de survie globale, de taux de bénéfice clinique, de durée de réponse, de durée de bénéfice clinique. Le taux des effets secondaires est comparable dans les deux groupes. Il existe un taux de réponses objectives plus important avec le létrozole qu’avec l’anastrozole (19,1 % versus 12,3 %, p = 0,013), mais qui ne se traduit pas par une amélioration des autres paramètres. Les principaux défauts de cette étude sont : – l’absence de double aveugle dans une forme orale, – le nombre élevé de patientes ayant des RH inconnus, – la sélection des dossiers revus per le panel externe (uniquement les réponses). Survie globale médiane (mois) IC 90 % 22,0 19,6 - 24,6 20,3 18,0 - 23,1 0,624 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Rose C, abstr. 131 act.

Cancers du sein : CT néoadjuvante (1) 10 Paclitaxel hebdomadaire vs paclitaxel toutes les 3 semaines (1) Cancer du sein opérable Évaluation histologique de la tumeur et des ganglions lymphatiques Paclitaxel hebdomadaire Paclitaxel/3 semaines x 4 FAC Les critères d’inclusion comportaient une tumeur du sein T1-3, N0-1, M0, confirmée histologiquement. Le paclitaxel toutes les 3 semaines était administré à la dose de 225 mg/m2 en perfusion de 24 heures. Dans le schéma hebdomadaire, la dose variait en fonction du statut ganglionnaire : – pour les N0 80 mg/m2 x 12 semaines – pour les N+ 150 mg/m2 x 3 semaines (1 semaine off) pendant 4 semaines. Les caractéristiques tumorales étaient équilibrées dans les deux bras à l’exception des RO (64 % RO+ dans le bras classique versus 57 % dans le bras hebdomadaire, p = 0,08). Traitement local TAM x 5 ans (ER+ et/ou PR+) La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Green MC, abstr. 135 act.

Cancers du sein : CT néoadjuvante (2) 11 Paclitaxel hebdomadaire vs paclitaxel toutes les 3 semaines (2) Paclitaxel 3 semaines n = 127 Paclitaxel hebdomadaire n = 131 Réponses complètes (%) 54 43 Réponses partielles (%) 32 43 RO = RC + RP (%) 86 88 Dans cette étude, 258 patientes ont été randomisées. L’index thérapeutique du paclitaxel est meilleur dans le bras hebdomadaire. Le paclitaxel hebdomadaire augmente le taux de réponses complètes pathologiques de 15 % à 28 %. Même si deux schémas différents de paclitaxel hebdomadaire ont été utilisés en fonction du statut ganglionnaire, le taux de réponses complètes histologiques est identique et supérieur au schéma mensuel. Cependant, le schéma à 80 mg/m2 x 12 présente un meilleur profil de tolérance. Réponses complètes pathologiques (%) 15 28 p = 0,01 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Green MC, abstr. 135 act.

Étude de phase III comparant TAC vs FAC en 1re ligne métastatique Cancers du sein métastatiques : CT (1) 12 Étude de phase III comparant TAC vs FAC en 1re ligne métastatique TAC n = 242 FAC n = 242 p Réponse objective % complète 55 % 7 % 44 % 3 % 0,023 Temps médian jusqu’à progression (semaines) 31,1 28,9 0,51 Quatre cent quatre-vingt-quatre patientes ont été randomisées entre TAC (75, 50, 500) et FAC (500, 50, 500), en première ligne métastatique. Une chimiothérapie adjuvante par anthracyclines était autorisée (10 % des patientes). Une maladie viscérale était présente dans plus de 70 % des cas et près de 50 % des patientes présentaient plus de trois sites métastatiques. Dans cette population de mauvais pronostic, le TAC montre un taux de réponses significativement supérieur par comparaison au FAC. Il n’existe pas de supériorité en termes de temps jusqu’à progression. La survie est identique mais il y a eu un cross-over avec un taxane dans 16,5 % des cas après TAC et dans 46,2 % des cas après FAC. Le taux de neutropénies fébriles est plus important avec TAC (29 % versus 5 %), sans augmentation de l’incidence d’infections (5 % versus 4 %) ou de décès toxiques (2 et 3 patientes respectivement). Survie médiane (mois) 20,6 22 0,66 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Mackey JR, abstr. 137 act.

Cancers du sein : CT adjuvante (1) 13 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (1) Étude BCIRG 001 5-FU 500 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2 F A C R Toutes les 3 semaines x 6 cycles Dans cette étude, 1 491 patientes ont été randomisées. Après la chimiothérapie, les patientes présentant une tumeur RH+ recevaient du tamoxifène 20 mg/jour pendant 5 ans. Une radiothérapie était systématiquement réalisée en cas de traitement conservateur. Après mastectomie, les indications de radiothérapie étaient fonction du centre. Les critères d’inclusion comportaient des tumeurs du sein T1-3, N1, M0. Le curage axillaire devait comporter au moins 6 ganglions. L’âge était inférieur à 70 ans. Le critère principal de jugement est la survie sans maladie. Les critères secondaires : la survie globale, la toxicité, les études de qualité de vie et l’étude des marqueurs moléculaires. Les caractéristiques des patientes sont bien équilibrées dans les deux bras : âge médian 49 ans, 69 % de RH+, 20 % HER2+. La dose-intensité médiane était supérieure à 97 %. Il s’agit d’une analyse intermédiaire planifiée à 3 ans et réalisée en intention de traiter. Docétaxel 75 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2 T A C Stratification : N1-3, 4+ Centre Prémédication : • dexaméthasone, 8 mg x 2 ; 3 j • ciprofloxacine 500 mg x 2 ; J5-14 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Survie sans récidive Médiane de suivi : 33 mois Cancers du sein : CT adjuvante (2) 14 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (2) Étude BCIRG 001 Survie sans récidive Médiane de suivi : 33 mois 100 90 82 % TAC 80 Survie sans maladie (%) 74 % Événements RR p TAC 119 0,68 0,0011 FAC 170 Total 289 70 FAC Le bras TAC a démontré, avec 3 ans de recul, une amélioration significative de la survie sans rechute avec une réduction du risque de récidive de 32 % (p = 0,0011). 60 50 n patientes 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois TAC 745 736 710 678 654 373 152 23 1 FAC 746 729 699 656 605 334 150 31 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Survie globale Médiane de suivi : 33 mois Cancers du sein : CT adjuvante (3) 15 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (3) Étude BCIRG 001 Survie globale Médiane de suivi : 33 mois 100 92 % TAC 90 87 % 80 FAC Événements RR p Survie (%) 70 TAC 57 0,76 0,11 FAC 76 Pour la survie globale, il existe une diminution du risque de décès (24 %), mais non significative (p = 0,11). 60 Total 133 50 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois n patientes TAC 745 741 732 718 700 393 171 24 1 FAC 746 738 728 713 678 375 171 33 1 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Cancers du sein : CT adjuvante (4) 16 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (4) Étude BCIRG 001 Survie globale en fonction du N 100 96 % TAC 89 % 1-3 90 86 % FAC 80 4+ 84 % Survie (%) TAC 70 RR p 60 N1-3 0,46 0,006 N4+ 1,08 0,75 Des analyses supplémentaires ont été planifiées de façon prospective, en fonction du statut ganglionnaire, des récepteurs hormonaux et du statut HER2. La survie sans récidive est significativement meilleure pour les patientes ayant moins de quatre ganglions envahis (p = 0,0011). 50 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois nombre à risque TAC FAC 463 462 459 453 449 261 112 14 1 1-3 459 457 453 444 422 243 107 28 1 TAC FAC 282 279 273 265 251 132 59 10 4+ 287 281 275 269 256 132 64 5 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Survie sans récidive en fonction du N Cancers du sein : CT adjuvante (5) 17 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (5) Étude BCIRG 001 Survie sans récidive en fonction du N 100 90 % 90 TAC 79 % 80 Survie (%) FAC 1-3 70 TAC 69 % RR p 4+ 60 67 % N 1-3 0,50 0,0002 FAC N 4+ 0,86 0,33 Des analyses supplémentaires ont été prospectivement planifiées en fonction du statut ganglionnaire, des récepteurs hormonaux et du statut HER2. La survie sans récidive est significativement meilleure pour les patientes ayant moins de 4 ganglions envahis (p = 0,0011). 50 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois nombre à risque TAC FAC 463 462 452 437 427 250 103 14 1 1-3 459 454 438 417 393 224 98 26 TAC FAC 282 274 258 241 227 123 49 9 4+ 287 275 261 239 212 110 52 5 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Survie sans récidive en fonction des RH Cancers du sein : CT adjuvante (6) 18 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (6) Étude BCIRG 001 Survie sans récidive en fonction des RH RH négatifs RH positifs 100 100 90 90 TAC 80 80 Survie sans maladie (%) Survie sans maladie (%) FAC 70 TAC 70 Dans la population RH-, le risque de récidive est réduit de 38 % (p = 0,005). Mais il est également démontré qu’il y a une diminution du risque de rechute de 32 % (p = 0,02) dans la population RH+. Il faut noter que 69 % des patientes étaient RH+ et qu’une aménorrhée est survenue plus fréquemment dans le bras TAC que dans le bras FAC (51,4 % versus 32,8 %, p < 0,05), ce qui a pu contribuer à l’effet positif. 60 FAC 60 RR = 0,62 p = 0,005 RR = 0,68 p = 0,02 50 50 12 24 36 48 Mois 12 24 36 48 Mois n patientes TAC FAC n patientes TAC FAC 231 217 188 47 514 493 466 105 1 228 202 158 34 518 497 447 116 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

SSM en fonction du statut HER2 Cancers du sein : CT adjuvante (7) 19 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (7) Étude BCIRG 001 SSM en fonction du statut HER2 FISH négative FISH positive 100 100 90 90 TAC 80 80 TAC Survie sans maladie (%) 70 FAC Survie sans maladie (%) 70 60 60 Pour les patientes traitées dans le bras TAC et présentant une amplification génique HER2, il existe une réduction significative du risque de rechute, de 41 %. 50 RR = 0,74 p = 0,06 50 RR = 0,59 p = 0,02 FAC 40 40 12 24 36 48 Mois 12 24 36 48 Mois n à risque n à risque TAC 485 467 433 102 1 TAC 138 131 118 32 FAC 478 455 402 108 FAC 148 135 107 26 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Toxicité hématologique Cancers du sein : CT adjuvante (8) 20 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (8) Étude BCIRG 001 Toxicité hématologique Traitées (n = 1480) TAC n = 744 FAC n = 736 % % Neutropénie (grades 3-4) 65,1* 49,0 Neutropénie fébrile 23,9* 2,4 Infection (grades 3-4) 3,1 1,5 La toxicité hématologique a été significativement plus fréquente dans le bras TAC en incidence de neutropénies de grades 3-4, de neutropénies fébriles et d’anémies de grades 3-4. Il y a eu plus de nausées et de vomissements dans le bras FAC, et plus de diarrhées et de mucites dans le bras TAC. Anémie (grades 3-4) 4,8* 2,2 Thrombopénie (grades 3-4) 2,4 1,8 Décès toxique * p < 0,05 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Après 33 mois de suivi médian, TAC vs FAC Cancers du sein : CT adjuvante (9) 21 CT adjuvante : TAC vs FAC dans les cancers du sein N+ (9) Étude BCIRG 001 Après 33 mois de suivi médian, TAC vs FAC Objectif principal : survie sans récidive Population  32 % (p = 0,0011) N+1-3  50 % (p = 0,0002) 4+ pas de différence Statut hormonal RH- :  38 % (p = 0,005) RH+ :  32 % (p = 0,02) Objectif secondaire : survie globale Population globale  24 % (p = 0,11) En fonction N+ 1-3 :  54 % (p = 0,006) 4+ : pas de différence Taux de rechutes Le bénéfice clinique précoce observé avec le bras TAC est suffisamment important pour représenter un bénéfice clinique dans le traitement adjuvant des cancers du sein N+. Un suivi supplémentaire est nécessaire pour confirmer l’intégration du TAC dans cette population de patientes. Taux de mortalité La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Nabholtz JM, abstr. 141 act.

Cancers du sein métastatiques : Herceptin® 22 Essai de phase II : Herceptin® toutes les 3 semaines en 1re ligne métastatique Cancer du sein métastatique HER2+ : IHC 3+ et/ou FISH+ CT adjuvante 71 % (anthracyclines 46 %) Herceptin® 8 mg/kg puis 6 mg/kg toutes les 3 semaines 90 patientes traitées 64 patientes évaluables : Réponses objectives 12/64 (19 %) Stabilisations 33/62 (52 %) Temps jusqu’à progression 4 mois (0-8,4) Bon profil de tolérance Le schéma d’administration d’Herceptin® toutes les 3 semaines est beaucoup plus simple pour les patientes (Leyland-Johns, Ann Oncol 2001). Le schéma toutes les 3 semaines à 3 fois la dose standard est bien toléré et ne présente pas de toxicité particulière. Le taux de réponses observé dans cette étude apparaît concordant avec celui d’Herceptin® administré de façon hebdomadaire. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Carbonell Castellon X, abstr. 73 act.

Cancers du sein métastatiques : Herceptin® 23 Persistance de la chimiosensibilité après traitement d’induction par Herceptin® hebdomadaire Progression (n = 20) Paclitaxel carboplatine RO 61 % Herceptin® 8 semaines (n = 58) Évaluation Réponse objective (n = 12) 22 % + stabilisation (n = 26) Herceptin® 8 semaines Paclitaxel carboplatine + Herceptin® RO 76 % Herceptin® en administration hebdomadaire (8 mg/kg, puis 4 mg/kg) était administré pendant 8 semaines en première ligne métastatique chez des patientes dont la tumeur présentait une surexpression de HER2 (IHC 2+ ou 3+). Soixante et une patientes ont été traitées, 58 sont évaluables pour la réponse. À l’issue de ces 8 semaines, les patientes présentant une progression (n = 20) étaient traitées par paclitaxel (70 mg/m2) et carboplatine (AUC 2) pendant 8 semaines. Le taux de réponses est de 61 %. Les autres patientes (n = 38) recevaient 8 semaines supplémentaires d’Herceptin®, puis l’association paclitaxel-carboplatine. Deux patientes ont présenté une progression lors de la deuxième période de 8 semaines d’Herceptin®. Chez les patientes traitées par l’association chimiothérapie-Herceptin®, le taux de réponses est de 76 %. Après une induction par Herceptin® en monothérapie, il existe donc toujours un effet additif d’Herceptin® en association à la chimiothérapie. De plus, chez les patientes ne répondant pas à Herceptin®, il persiste toujours une chimiosensibilité. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 – d’après Yardley DA, abstr. 127 act.

Nouveaux cytotoxiques en phase II (1) 24 Agent Ligne Dose n RO % (IC 95 %) TTP mois (range) Capécitabine (Xeloda®) 2e-3e post-taxane et anthracyclines 2 500 mg/m2 126 28 (20-36) 4,6 (4-6,2) UFT – L 2e et 3e post-taxane et anthracyclines 600 mg UFT + 60 mg (L) 85 15,1 (7,5-22,7) 2,5 (2,1-3,5) Permetrexed 1re 500 mg/m2 61 31 (20-44) NR La capécitabine est une fluoropyrimidine orale administrée à la dose de 1 250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours. Cette large étude de phase II confirme l’activité précédemment décrite, avec un taux de réponses de 28 % chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique, prétraitées par anthracyclines et taxanes. Les principaux effets secondaires sont représentés par la diarrhée (10 %) et le syndrome pieds-mains (20 %). L’UFT est également une fluoropyrimidine administrée par voie orale. Dans cet essai, l’UFT est administré deux fois par jour en association avec la leucovorine. Les patientes étaient prétraitées par taxanes et anthracyclines et avaient reçu une à deux lignes de chimiothérapie pour évolution métastatique. Le taux de réponses partielles est de 15,1 %, avec 29,1 % de stabilisations. Les principaux effets secondaires sont représentés par des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) et peu de syndrome pieds-mains (4 % de grade 3). Le permetrexed (Alimta®) est un nouvel antifolate ciblant à la fois les enzymes de néosynthèse des pyrimidines et des purines (MTA : multi-targeted antifolate). Cette étude de phase II est effectuée chez des patientes présentant un cancer du sein non prétraité et une étude biologique lui est associée. Le taux de réponses est de 31 % et les réponses cliniques sont corrélées avec un taux de thymidilate synthétase bas. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 – d’après Fumoleau P, abstr. 247 act. ; Schwartzberg L, abstr. 240 act. ; Gomez H, abstr. 225 act.

Nouveaux cytotoxiques en phase II (2) 25 Agent Ligne Dose n RO % (IC 95 %) TTP mois (range) Irinotécan 1re-2e- 3e anthracyclines + taxanes 100 mg/m2/sem. 240 mg/m2/ 3 sem. 52 51 23 (13-27) 14 (6-26) 2,8 (1,6-3,5) 1,8 (1,4-3,3) Nano-particule paclitaxel ABI007 1re- 2e 175 mg/m2 300 mg/m2 52 51 51 (36-67) 61 (49-73) 5,6 (1,4-15,1) NR L’irinotécan est un inhibiteur des topo-isomérases I, peu étudié dans les cancers du sein. Dans cet essai de phase II randomisé, deux schémas d’administration sont étudiés : 100 mg/m2/semaine pendant 4 semaines avec un repos de deux semaines ou 240 mg/m2 toutes les 3 semaines. Les taux de réponses semblent intéressants chez des patientes prétraitées par anthracyclines et taxanes. Le profil de tolérance est acceptable, avec une tendance en faveur du régime hebdomadaire. L’ABI007 est une formulation nanoparticulaire du paclitaxel permettant d’augmenter la pénétration intracellulaire de la molécule. Dans ces essais de phase II, l’agent est administré en perfusion de 30 mn à la dose de 175 mg/m2 et 300 mg/m2. Deux tiers des patientes avaient reçu une chimiothérapie. Les taux de réponses sont importants, 50 % et 88 % en première ligne avec un profil de tolérance satisfaisant et sans nécessité d’utiliser des facteurs de croissance ni de prémédication corticoïde. L’épothilone (BMS - 247550) a pour cible la tubuline avec induction de la polymérisation et arrêt en phase G2, entraînant l’apoptose. Dans cet essai, l’épothilone a été administrée à la dose de 50 mg/m2 puis 40 mg/m2 en raison d’une neurotoxicité. Les taux de réponses sont encourageants à la fois chez les patientes non traitées et chez celles prétraitées par taxanes. Épothilone 1re- 2e ligne 50 mg/m2 puis 40 mg/m2 27 19 éva-luables 53 NR La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 – d’après Perez E, abstr. 206 act. ; Ibrahim NK, abstr. 209 act. ; Roché H, abstr. 223 act.

Cancers du sein : traitement adjuvant (1) 26 Administration concomitante à la CT ou séquentielle du TAM en adjuvant 100 80 60 40 20 Log-rank : p = 0,004 Survie (%) SSR 8 ans L’essai de l’Intergroup INT 0100 étudiait l’apport d’une chimiothérapie de type CAF par rapport au tamoxifène en situation adjuvante chez les femmes ménopausées présentant un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire RH+. Il s’agit d’une étude randomisée à trois bras : un bras tamoxifène, un bras séquentiel CAF, puis administration de tamoxifène et un bras concomitant CAF + tamoxifène ; 1 477 patientes ont été incluses. Les résultats déjà présentés montraient un avantage de l’association chimiothérapie-tamoxifène par rapport au tamoxifène seul. Cette présentation montre qu’il n’y a pas de différence en termes de toxicité entre le bras concomitant et le bras séquentiel. En revanche, il existe un avantage à administrer le tamoxifène après la chimiothérapie : amélioration de 18 % de la survie sans rechute à 8 ans. Les résultats de cette étude, avec un suivi de 8 ans, confortent donc la pratique courante, qui est de commencer le tamoxifène après la fin de la chimiothérapie. CAF  T 67 % CAFT  T 62 % T 55 % 24 48 72 96 120 144 Mois La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Albain KS, abstr. 143 act.

Risque cumulatif de rechute (%) Cancers du sein : traitement adjuvant (2) 27 CT adjuvante : épirubicine + TAM vs TAM chez les patientes N+ , > 65 ans 50 TAM 40 30 ÉPI-TAM Risque cumulatif de rechute (%) 20 Cet essai compare, chez les femmes de plus de 65 ans présentant un envahissement ganglionnaire, l’administration de tamoxifène 30 mg à l’association tamoxifène et épirubicine (30 mg/m2 J1, J8, J15, 6 cycles toutes les 4 semaines). Trois cent trente-huit patientes ont été incluses en 10 ans (de 1991 à 2001). L’essai a été interrompu par manque de recrutement. Le suivi médian est de 72 mois (6-28). L’âge médian est de 69 ans (60-85). La compliance a été très bonne (99 % de la dose), avec un bon profil de tolérance. En analyse multivariée, l’adjonction d’une chimiothérapie au tamoxifène améliore significativement la survie sans récidive (RR 0,53, p 0,007). Il n’existe pas de différence en fonction de l’âge (± 70 ans). 10 0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9-10 10-11 Années La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Fargeot P, abstr. 145 act.

Étude du Memorial Sloan-Kettering Center (1) Ovariectomie prophylactique en cas de mutation BRCA1 OU BRCA2 (1) 28 Étude du Memorial Sloan-Kettering Center (1) 265 femmes porteuses d’une mutation BRCA EXCLUSIONS : 63 salpingo-oophorectomies bilatérales avant le test 25 femmes âgées de moins de 35 ans au moment du test 4 perdues de vues COHORTE DE 173 SUJETS Conseil génétique SURVEILLANCE SALPINGO-OOPHORECTOMIE Test BRCA L’intérêt de l’ovariectomie préventive chez les femmes porteuses de mutations BRCA n’avait pas été évalué de façon prospective. Dans cette étude du Memorial Sloan-Kettering Center, 265 femmes ayant bénéficié d’un conseil génétique et d’un test BRCA ont eu le choix entre une surveillance ou une salpingo-oophorectomie (après 35 ans). Soixante-douze femmes ont choisi la surveillance, 101 ont choisi l’ovariectomie sous laparoscopie. Parmi elles, 3 cas de cancers de l’ovaire ont été découverts lors de l’intervention chirurgicale. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Kauff N, abstr.3 act.

Ovariectomie prophylactique en cas de mutation BRCA1 OU BRCA2 (2) 29 Étude du Memorial Sloan-Kettering Center (2) Suivi des 170 femmes porteuses d’une mutation BRCA GROUPE OOPHORECTOMIE (n = 98) Suivi médian 23 mois 1 cancer primitif péritonéal 3 cancers du sein GROUPE SURVEILLANCE (n = 72) Suivi médian 25 mois 4 cancers de l’ovaire 8 cancers du sein 2 4 6 8 10 12 14 Ces résultats suggèrent que l’ovariectomie prophylactique diminue l’incidence du cancer de l’ovaire mais aussi du sein par un effet possible de la castration. Le geste chirurgical a nécessité une fois une conversion en laparotomie du fait d’adhésions péritonéales et a été compliqué de trois perforations (vessie, utérus, intestin). Cancer gyn. Cancer du sein Cancer du sein ou gyn. Salpingo-oophorectomie Surveillance La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Kauff N, abstr.3 act.

Étude du Memorial Sloan-Kettering Center (3) Ovariectomie prophylactique en cas de mutation BRCA1 OU BRCA2 (3) 30 Étude du Memorial Sloan-Kettering Center (3) 100 Ovariectomie (n = 98) 75 p = 0,006 Pourcentage 50 Surveillance (n = 72) La salpingo-oophorectomie chez les femmes porteuses de mutations BRCA diminue le risque de cancer du sein ou de l’ovaire de 75 % environ. Les femmes doivent être prévenues du risque de découverte d’un cancer de l’ovaire lors de l’intervention chirurgicale (3 %). Il subsiste aussi un risque de cancer primitif du péritoine. 25 20 40 60 80 Mois La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Kauff N abstr.3 act.