ESC 2008, Munich Hotline I le 31 août 2008 : Insuffisance Cardiaque BEAUTIFUL : évaluation de l’efficacité de l’ivabradine pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients avec insuffisance coronaire stable et dysfonction ventriculaire gauche. GISSI-HF : Effet des AGPI n-3 et de la rosuvastatine chez les patients avec insuffisance cardiaque symptomatique. TIME-CHF : comparaison d’un traitement intensif (guidé par les dosages de BNP) versus un traitement standard chez les patients âgés avec insuffisance cardiaque congestive.

GISSI – HEART FAILURE Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico Hot line session 30 ème congrès ESC (L Tavazzi, Pavie) GISSI-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial) : a randomised double-blind, placebo controled trial. Lancet Aug 29. GISSI-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Aug 29.

GISSI-HF : Pourquoi les acides gras polyinsaturés dans l’insuffisance cardiaque (1)? La prévalence de l’insuffisance cardiaque augmente régulièrement. La stricte application des recommandations sur les traitements pharmacologiques et/ou électriques, ayant démontré leur efficacité dans des études contrôlées de morbi/mortalité, ne l’empêche pas d’être encore grevée d’une mortalité importante (6 à 10%/an). Il existe des arguments pharmacologiques pour montrer que les acides gras oméga 3 ont une action favorable contre les arythmies ventriculaires qui sont une cause essentielle de mortalité dans les phases les plus précoces de la maladie.

GISSI-HF : Pourquoi les acides gras polyinsaturés dans l’insuffisance cardiaque (2)? Les grandes études sur l’insuffisance cardiaque (notamment MERIT-HF ci- dessus) ont bien montré que les arythmies ventriculaires sont la principale cause de mortalité aux stades les plus précoces de l’insuffisance cardiaque. MERIT-HF study group. Lancet 1999;353:2001-7

GISSI-HF : Pourquoi les acides gras polyinsaturés dans l’insuffisance cardiaque (3)? Les courants ioniques jouent un rôle fondamental dans la génèse des arythmies ventriculaires. Les données expérimentales montrent que les acides gras oméga 3 inhibent les échanges Na+/Ca++ et bloquent le courant sodique persistant qui est source d’arythmies ventriculaires chez les patients ayant une HVG ou une altération de la fonction VG. Ozdemir S, et al. Circ Res Jun 6;102(11): Xiao YF et al. Am J Physiol Cell Physiol Feb;290(2):C

GISSI-HF : schéma de l’étude

GISSI-HF : Principaux critères d’inclusion Insuffisance cardiaque stade II à IV Dysfonction ventriculaire gauche diagnostiquée dans les 3 mois précédents (si FE > 40%, nécessité d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l’année précédente)

GISSI-HF : Critères d’évaluation Deux critères principaux conjoints –Mortalité –Mortalité ou hospitalisation pour raison cardiovasculaire Critères secondaires –Mortalité cardiovasculaire –Mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour raison cardiovasculaire –Hospitalisation pour insuffisance cardiaque –Infarctus du myocarde –Accident vasculaire cérébral

GISSI-HF : Caractéristiques démographiques AGPI n-3 (n = 3494) Placebo (n = 3481) Age (années) moyenne ± ds67 ± 11 Femmes, n (%)777 ± (22)739 ± (21) Index de masse corp. (kg/m²), moyenne ± ds27 ± 5 PAS (mm Hg), moyenne ± ds126 ± 18 Fréquence card. moyenne ± ds72 ± 1373 ± 14 Le recrutement de GISSI-HF était représentatif de celui des grands essais thérapeutiques sur l’insuffisance cardiaque

GISSI-HF : Caractéristiques de l’insuffisance cardiaque AGPI n-3 (n = 3494) Placebo (n = 3481) Etiologie, n (%) Ischémique Dilatée Hypertensive Autre Non identifiable 1717 (49%) 1053 (30%) 493 (14%) 107 (3%) 124 (4%) 1750 (50%) 972 (28%) 543 (16%) 89 (3%) 127 (4%) Classe NYHA, n (%) II III-IV 2226 (64%) 1268 (36%) 2199 (63%) 1282 (37%) Fraction d’éjection (%), moyenne ± ds Fraction d’éjection > 40%, n (%) 33,0 ± 8,5 333 (9,5%) 33,2 ± 8,5 320 (9,2%) Les insuffisances cardiaques des patients recrutés dans GISSI-HF étaient très majoritairement en stade NYHA II

GISSI-HF : traitement médical à l’admission AGPI n-3 (n = 3494) Placebo (n = 3481) IEC / ARA93% Bêtabloquants65% Spironolactone39%40% Diurétiques89%90% Digitaliques37% Anticoagulants oraux29%28% Aspirine48% Nitrés35% Antagonistes calciques10% Amiodarone19%20% Statines22%23% Les patients de GISSI-HF étaient traités dans les meilleures conditions possibles au vu des données comparables des grands essais thérapeutiques de référence.

GISSI-HF : Critères principaux conjoints d’évaluation (étude principale) Après ajustement sur les variables confondantes, réduction significative du risque de survenue de chacun des deux critères principaux conjoints sous AGPI n-3 par rapport au placebo

GISSI-HF : Critères principaux conjoints d’évaluation (étude statine) Avec ou sans ajustement sur les variables confondantes, pas de réduction significative du risque de survenue de chacun des deux critères principaux conjoints sous rosuvastatine par rapport au placebo

GISSI-HF : Causes de décès AGPI n-3 (n = 3494) Placebo (n = 3481) Mortalité totale955 (27,3%)1014 (29,1%) Aggravation de l’insuffisance cardiaque319 (9,1%)332 (9,5%)* Cause présumée arythmique274 (7,8%)332 (9,5%) ¥ Mort subite307 (8,8%)325 (9,3%)  Accident vasculaire cérébral50 (1,4%)44 (1,3%) Infarctus du myocarde20 (0,6%)25 (0,7%) Autres causes cardiovasculaires49 (1,4%)60 (1,7%) Autres causes non cardiovasculaires97 (2,8%)102 (2,9%) Cause inconnue39 (1,1%)35 (1,0%) Rapports de risque : * 0,92 (0,79 – 1,07) ; p = 0,275 ; ¥ 0,88 ( ,04) ; p = 0,141 ;  0,93 (0,79-1,08) ; p = 0,333 L’analyse des causes de décès montre que le bénéfice obtenu avec les AGPI n-3 vient essentiellement d’une réduction du risque de mortalité subite et/ou présumée par arythmies

GISSI HF Nombre d’événements évités pour 1000 patients traités Mortalité totale Hospitalisation pour raisons cardiovasculaires Non cardiovasculaire Insuffisance cardiaque Arythmies Autres causes cardiovasculaires

GISSI-HF : Résumé insuffisants cardiaques ont été randomisés pour recevoir en double aveugle 1 g/jour d’acides gras polyinsaturés ou un placebo. Dans une étude incluse dans la première, 4574 ont été randomisés pour recevoir une dose fixe de 10 mg/jour de rosuvastatine ou un placebo. Ces patients étaient le plus souvent (64%) en stade II NYHA, et recevaient déjà pour cette affection un traitement conforme aux recommandations actuelles. Les patients recevant le traitement actif ont bénéficié d’une réduction significative de la mortalité et du nombre combiné de décès ou d’hospitalisations de cause cardiovasculaire. Le principal bénéfice semble avoir porté sur la réduction des décès par arythmie. L’administration d’une dose fixe de statine n’a pas apporté de bénéfice autre que celui attendu sur la réduction des événements coronariens. Aucun des deux traitements testé n’a donné lieu à un excès d’événements indésirables.

Conclusion Avec l’étude GISSI-HF, l’administration d’acides gras polyinsaturés à doses pharmacologiques a fait la preuve de son efficacité pour réduire le risque vital et d’hospitalisation chez des insuffisants cardiaques essentiellement au stade NYHA II dans une étude de morbi/mortalité et elle semble justifiée dans ce contexte en plus du traitement de référence. En revanche l’administration d’une dose fixe d’une statine ne semble pas influencer le pronostic de l’insuffisance cardiaque elle- même, mais cette classe thérapeutique reste indiquée lorsqu’il en existe par ailleurs d’autres indications.