L’OPK : physiopathologie appliquée à la Reproduction Christine Decanter, LILLE

Définition échographique du SOPMK: ESHRE/ASRM Consensus 2003 -“ The polycystic ovary contains 12 or more follicles measuring 2-9 mm in diameter “ and/or - “ increased ovarian volume” (>10 cm3) Balen, Laven, Tan & Dewailly; Hum Reprod Update 2003, 9:505

OPK : FORMES CLINIQUES LH normale ou élevée SBP basse LH élevée++ OPK écho +++

2) sélection-dominance OVAIRE NORMAL 2) sélection-dominance 1) recrutement FSH/LH androgènes FSH Pic LH Tr de sélection -dominance Follicular arrest OPMK FSH LH AMPc androgènes insuline

ASPECT POLYFOLLICULAIRE Diminuer nbre follicules (metformine, drilling) cause : HYPERANDROGENIE amplificateur : HYPERINSULINISME 25 UI 50 UI 75 UI 2) Faire avec !!!!!!!!! ( protocoles )

La metformine Les études Les news Les mécanismes d’action

Méta-analyses Metformine OPK en HORS-FIV et FIV 1 ) Lord JM; BMJ 2003 : 13 études; n = 543 - Met vs placebo ou pas de trtt - Met = CC vs CC seul 2 ) Costello MF; HR 2006 : 8 études; n = - Met + gonado vs gonado hors FIV - Met + protocole FIV vs protocole seul

METFORMIN in OVULATION INDUCTION: meta-analysis Lord JM et al, BMJ 2003, 327: 951 Metformin vs placebo 46% vs 24%

METFORMIN in OVULATION INDUCTION: meta-analysis Lord JM et al, BMJ 2003, 327: 951 Metformin + CC vs CC alone 74% vs 17%

Méta-analyse de Costello HR; 01/2006 (FIV et hors-FIV) Ovulation : OR=3,27 NS - ↓ durée, dose, E2 Grossesse : OR=3,46 NS (p < 0,00001) FIV Grossesse : OR=1,29 (… Tang 2005 OR=2) OHSS : 5,26% vs 21% (p< 0,00001) n ovo, durée, dose, E2 J HCG : NS

News… Février 2006 : Tang, HR : met (52) vs placebo (49); ICSI ► G cliniques : 38,5% vs 16,3% (p=0,02) ► OHSS : 3,8% vs 20,4% Palomba, HR : 37 PCO non ob appariées 30 témoins ►effets vasculaires utérins bénéfiques de la met

réponse HSO FSH HYPERINSULINISME

réponse HSO FSH CORRECTION DE L ’HYPERINSULINISME

Reduction in abortion rate with Metformin Gluek et al, Hum Reprod 2002, 17:2858-64

METFORMIN DURING PREGNANCY GLUECK CJ et al, Hum Reprod 109 women with polycystic ovary syndrome (PCOS) who conceived on and continued metformin (1.5-2.55 g/day) through pregnancy. 122 pregnancies 126 live births:growth and motor-social development during the first 18 months of life were normal. %

La Metformine En FIV : « préparatrice de terrain » En HORS-FIV : « préparatrice de terrain » et… « inducteur de l’ovulation »!!!

METFORMINE METFORMINE METFORMINE

Le drilling en hors -FIV Indication : Résistance au CC Prédicteurs d’amélioration : LH élevée+++; BMI; morphologie ovarienne Technique : anse diathermique ou laser; 4 points; 4sec; 40 watts (Balen) Résultats : diminution LH et testo;effet inducteur de l’ovulation; croissance monofolliculaire; moins d’OHSS MAIS pas de diminution des FC

LE DRILLING en FIV Colacurci 1997 : ↑ tx de G ( rétrospectif); ↓HSO Rimington, HR, 1997 Étude randomisée; 50 PCOS 2 groupes : freinage prolongé/ago vs drilling Tx de G identiques + HSO et arrêt de stim groupe ago

Metformine vs Drilling Palomba; HR, 12 / 2005 - 28 PCO ob, CC-R - CC + Met (8) vs CC + drilling (20) Ovulation idem MAIS Meilleur tx de G évolutive et de naissance ds le groupe met … « pour un cout 20 fois moins important »

Protocole AGONISTE LONG ► INTERETS THEORIQUES - ↓ tx circulants LH …. ↓ androgènes - ↓ pic prématuré LH ….↓ lutéinisation ► EN PRATIQUE - ↑ n ovo,↑ tx de féc …↑ n E...↑ G - ↓ tx de FC (/2) - ↑ HSO Balen HR 1993; Homburg FS 1993

Durée et profondeur du freinage : - 15 ou 30js? ; formes rapides ou retard ? -Ago prolongé ou EP + ago? Eléments déterminants du freinage : - ↓ LH et/ou - ↓ androgènes, harmonisation de la cohorte ? 3) Quand commencer l’ago chez l’OPK aménorrhéique? - “ J21”; “J2” après progestatifs ?

Le « double freinage » = EP 35 γ + ago (lupron 1 mg/j) + 150 UI FSH EP Damario et Rosenwaks HR 97 EP J1 J25 AGO J21 « J3 » FSH 150 UI

POPULATION -100 cycles; 73 hyperrépondeuses -3 groupes : PCOS; PCO; HR « idiopathique » HORMONES -↓ LH, testo, delta4AD ISSUE FIV - pas de transfert ds 13% des cas - ↑ tx de f, d’I, tx de G - 40,4% de G cliniques évolutives / cycle - 8% d’HSO modérées

LES ANTAGONISTES ► INTERETS THEORIQUES : - Pas de logique hormonale!!! - ↓ risque HSO ? ► EN PRATIQUE : - Peu d’études antago chez l’OPK - Pas d’étude randomisée comparative ago vs antago chez l’OPK ► LES RISQUES : - Pic prématuré de LH +++ ( Kolibianakis, FS, 2003)

étude comparative Ago vs Antago avec pré-trtt, randomisée HWANG, HR, 2004 : étude comparative Ago vs Antago avec pré-trtt, randomisée 25 patientes dans chaque groupe HMG 150 UI Cétrorelix Diane 35 x 3 J3 0,25 J10 0,25 J4 0,125

Diane-cétro Agoniste long P N ovo Tx de f Tx d’Implantation Tx de G cli /cycle Tx de FC HSO Durée stim N ampoules E2 J HCG 16. 3 68 18 37 10 8 9.9 21 2159 17.6 69 17.7 34.5 20 10.8 26 2633 NS < 0.05

Kolibianakis, RBMO, 2003 110 PCOS / antago flexible 2 groupes / BMI (29 kg/m2) FSH rec = 100 ou 200 UI /j RESULTATS : 2 x moins de G qd BMI > 29 ( 25% vs 46%/ p) malgré tx de f, qualité E identiques 5 x plus d’HSO ( 16 vs 3%) HYPOTHESES : - Décalage endométrial : antago introduit + tard ds le groupe ob

? Résultats comparables / Agonistes ? 2) Réduction significative du risque d’OHSS ? 3) Introduction antago Js6 ou + tôt ? 4) Pré-trtt systématique ? EP ou P ? Durée du pré-trtt ?

LE COASTING - BUT : ↓ risque d’HSO CRITERES : - 3000 < E2 < 6000; f de 16 à 18 mm - 1 à 11 js de coasting!! RESULTATS : ↓ n et qualité ovo, n E, tx de G Egbase, HR, 2002 : le « EARLY COASTING » - 102 PCOS ob 1500 < E2 < 3000; follicules à 15 mm; + de 10 follic / ov. !! HCG à J3 du coasting Pas d’HSO; très bons résultats

Comment optimiser sans risquer ? PREPARATION +++ Réduction pondérale +/- metformine +/- drilling 2) CHOIX du PROTOCOLE ►AGO - freinage prolongé … EP + ago

Comment optimiser sans risquer ? ► ANTAGO - avec pré-trtt : EP ou P? - +/- déclenchement par agoniste ► GONADO - doses moindres - adaptées au poids 3) MONITORAGE - coasting si nécessaire

Monofolliculaire : 88 % vs 56 % G multiples: 5.7 % HSO sévères: 0.14 %

LH Insuline FSH Androgènes C thécale C granulosa VEGF E2 P

LE POIDS, l’IR Wang, BMJ, 2000 : - 30 % de G qd BMI > 35 ( = population générale ) Wang, HR, 2001 et Fedorsczak, HR, 2001 : effet de obésité est INDEPENDANT de l’IR ( = population OPK )