Intérêts et limites des esters en pharmacie galénique Spanevello Magali Zémori Cécile

Introduction R- OH + R’-COOH  R’-COO-R Le pharmacien connaît les caractéristiques physico-chimiques de son PA. Il doit trouver la forme la plus efficace, la plus facile à administrer pour le soigneur (vétérinaire, éleveur, propriétaire)et de tolérance optimale acide et alcool ont des propriétés et réactivités complexes qui posent des problèmes de mise en forme pharmacologique Création d’une nouvelle molécule: l’Ester, issu de la réaction entre un alcool et un acide R- OH + R’-COOH  R’-COO-R

La synthèse des esters et ses applications L’ester, une nouvelle molécule dite inactive Les Esters sont stables. Leur hydrolyse est spontanée: estomac (pH acide),  ou enzymatique: estérases (sériques, hépatiques, rénales...) Le pharmacien joue sur différents paramètres via l’estérification : voie d’administration, distribution dans l’organisme, absorption, stabilisation du PA Applications: modifier les propriétés de solubilité des principes actifs, retarder leur activité (temps nécessaire à l'hydrolyse de l'ester) ou masquer un goût particulier

I. L’érythromycine dans l’Erythrocine® 1) Caractéristiques de L’érythromycine 2) Exemple de l’Erythrocyne ® 3) L’estérification de l’ érythromycine et ses intérêts

1) Caractéristiques de L’érythromycine molécule appartenant aux antibiotiques de la famille des macrolides. Elle empêche la croissance des bactéries, par interférence avec la synthèse des protéines. Caractéristiques: liposoluble, instable par voie orale, goût amer Inconvénients pour l’administration via l’eau de boisson ou l’aliment… Caractères à travailler: l’hydrosolubilité, la stabilité et le goût .

2) L’ ERYTHROCINE® principes actifs et d'autres substances Thiocyanate d’érythromycine (= érythromycine 51 mg) — essence de cannelle — laurylsulfate sodique — citrate sodique — Amaranthe (E 123) — saccharose Espèces cibles: Volailles Indications: maladies respiratoires dues à des germes sensibles Posologie 2 g de poudre par litre d'eau de boisson, ou 1 sachet de 227 g pour 100 litres ou 1 sachet de 30 g par 15 litres d’eau de boisson. Durée de traitement Pendant 5 jours dans l'eau de boisson. (jusqu'à un maximum de 8 jours) Mode et voie d'administration: Poudre pour l'administration dans l'eau de boisson Temps d'attente: Viande 72 heures après la dernière administration. Œufs: Ne pas administrer aux poules pondeuses

Analyse du principe actif Ester cyclique, polyalcool et hétéroside Base faible Pka de l’ordre de 7 Deux liaisons ester sur 3 sont protégées par encombrement stérique Fonctions alcool permettent d’augmenter leur polarité, facilitent la dégradation, permettent leur modification par des artifices galéniques

3) Intérêt de l’estérification de l’érythromycine Estérification de la fonction alcool à protéger avec un acide. Choix de l’acide en fonction des propriétés que l’on souhaite obtenir : Adipate ou thiocyanate ou propionate Erythromycine + eau précipité Erythromycine + HCl sel (ex :dans l’estomac) La solution: l’Estérification - encombrement stérique donne une molécule compacte - l’acide ajouté (adipate, thiocyanate) rend hydrosoluble Conséquences: une molécule stable par voie orale, hydrosoluble et moins amer

II. Le chloramphénicol 1) Propriétés du chloramphénicol 2) Les problèmes liés au chloramphénicol 3) L’utilisation du chloramphénicol en médecine vétérinaire

1) Propriétés du chloramphénicol Antibiotique appartenant à la classe des phénicolés (spectre large) Action bactériostatique: inhibe la synthèse des protéines mitochondriales (inhibe la ribosomal peptidyl transférase => bloque la croissance du peptide sur le ribosome)

2) Les problèmes chimiques liés au chloramphénicol le chloramphénicol présente une fonction alcool, c’est une molécule à solubilité intermédiaire (peu hydrosoluble et peu liposoluble) ce qui représente un inconvénient majeur lors d’intraveineuse ou d’application sous forme de pommade - solution : 1g/L ce qui est très faible et nécessiterait de multiples injections Cette molécule est très amère donc peu appétant ce qui ne rend pas facile la voie orale Rq: Supprimé du marché en 1994 pour les animaux de rente

Le chloramphénicol palmitate dans la Mycolicine OC® (Virbac) Composition : solution buvable de chloramphénicol palmitate Espèces cibles : oiseaux de cage et de volière Administration et posologie : voie orale, 6 gouttes dans 30 ml d’eau (1 goutte = 2,5 mg de chloramphénicol). Traiter 6 à 8 jours (liste 1)

But: diminuer l’amertume (l’utiliser par voie orale) Chloramphénicol Fonction alcool Solubilité intermédiaire Stable par voie orale Amer 1g/L But: diminuer l’amertume (l’utiliser par voie orale) + palmitate Peu amer Utilisable par VO Biodisponibilité équivalente Liposoluble Chloramphénicol palmitate Estérase dans le foie et le sang

But: augmenter la solubilité Chloramphénicol Solubilité intermédiaire Stable Amer 1g/L But: augmenter la solubilité + hémisuccinate Hydrosoluble utilisable en IV (perfusion) 5g/L en IV Perte de 30% dans les urines Estérase dans le foie et le sang Chloramphénicol hémisuccinate

III. La pénéthacilline dans le Penetavet® 1) Caractéristiques de la pénicilline 2) De la pénicilline G à la pénéthacilline 3) L’utilisation de la pénéthacilline en médecine vétérinaire : le Penetavet®

1) Caractéristiques de la pénicilline Antibiotique de la famille des béta-lactamines. Active contre les cocci gram+ et gram- et les bacille gram+. Agit en inhibant la capacité à produire de nouvelles parois cellulaires Caractéristiques: volume de distribution faible faible capacité à entrer dans les cellules Élimination rapide (nécessité de forme retard) Caractères à travailler: Volume de distribution Temps de demi-vie

2) La pénicilline sous forme de pénéthacilline dans le Penetavet® (laboratoire Boehringer Ingelheim France) Traitement curatif équins contre les infections pulmonaires Voie d’administration: IM profonde (pas d’IV), agiter avant emploi Posologie: 1er jour : 10 g ; 2ème jour : 5 g ; 3ème jour : 5 g Préparation extemporanée de la suspension (conditionnement 10 flacons de poudre ou 10 flacons de suspension) Temps d’attente : 14 jours

But: augmenter le volume de distribution Pénécilline G Faible volume de distribution But: augmenter le volume de distribution diéthyléthanolamine Pénétration intracellulaire Doit être hydrolysée pour être active ! Pénéthacilline

conclusion Les esters sont issus d’une synthèse ce qui entraîne un coût plus important de fabrication Un ester peut améliorer certaines caractéristiques d’une molécule (biodisponibilité et tolérance) mais peut limiter son utilisation (ex: en terme de voie d’administration) Intérêt dans l’industrie pharmaceutique pour la formulation (modification de molécules déjà existantes) ex: le goût Un ester n’est pas une nouvelle molécule mais seulement un intermédiaire

Merci pour votre attention