Association X fragile – Europe Congrès 2006 – Palais des Congrès de Liège Le Syndrome FXTAS, présentation clinique, corrélation génotype – phénotype et conseil génétique Dr Sébastien JACQUEMONT, Service de Génétique, CHUV, Lausanne SUISSE CHU-Nantes / M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis

critères diagnostic initiaux FXTAS Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome critères diagnostic initiaux FXTAS was initialy described by Hagerman et al in 2001. The major features of FXTAS are clinical with a late onset intention tremor and cerebellar ataxia as well as radiological with hyperintense lesions in the MCP. Other clinical features include Parkinsonism and cognitive decline and on the radiological level, WM hyperintensities in the cerebral hemispheres and mild to severe global atrophy Hagerman et al, 2001, Greco et al, 2002 Brunberg et al, 2002, Jacquemont et al, 2003, CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis

Études Familiales CHUV / CHU-Nantes / M. I. N. D. Le syndrome FXTAS a été initialement décrit au travers d’études familiales. Un biais dans la taille des allèles est lié à la vitesse d’expansion du triplet CGG. Taille moyenne des allèles chez les grands parents: ~ 80 rpts ~80 rpts I > 50ans II ~80 rpts III Cas index ; X fragile CGG>200 rpts CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis

Premutation allele / sample size Screening des allèles Prémutés Dans des cliniques neurologiques; 13 études indépendantes Premutation allele / sample size Odds Ratio; (95% C.I.)   Clinical diagnosis. male female PD 0 / 605 0 / 0 Atypical PD 0 / 51 0 / 11 Essential Tremor 0 / 270 0 / 78 MSA 2 / 366 3 / 297 Cerebellar ataxia (C.A.)   16 / 1049 12.4 ; (1.6,93.5) 1 / 418 Late onset C.A. * 16 / 872 14.9 ; (2.0,112.9) - Total 18 / 2330 4 / 804 Biancalana et al. ; Garcia Arocena et al. ;Brussino et al. ; Garland et al. ; Kamm et al. ; Macpherson et al. ; Seixas et al. ; Tan et al. ; Toft et al. ; Van Esch et al. ;Zuhlke et al. ; Milunsky et al. ; Deng et al.

Phénotype FXTAS études familiales vs cliniques neurologiques   Neurology clinics 1 Family-based study 2 Males, n=21 Males n= 64 Onset 60 y 63 y CGG 92 rpts 84 rpts Gait ataxia 95% 95% Cognitive decline 50% - Intention tremor 55% 88% Incontinence / dysautonomic features 42% 34% Rigidity/Bradikinesia 29% 50% Sensory loss 21% 28% 1: Zuhlke et al. ; Biancalana et al. ; Brussino et al.; Kamm et al.; Seixas et al. ; Storey et al. ; Van Esch et al. ; Pugliese et al. 2: Jacquemont et al.

phénotype FXTAS CHUV / CHU-Nantes / M. I. N. D. études familiales vs cliniques neurologiques Neurology clinics 1 Family-based study 2 Males n=21 Males n= 64   MRI presentation increased T2 signal Middle cerebellar peduncle 76% 58% Atrophy 85% 84% 1: Zuhlke et al. ; Biancalana et al. ; Brussino et al.; Kamm et al.; Seixas et al. ; Storey et al. ; Van Esch et al. ; Pugliese et al. 2: Jacquemont et al. CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis

Biais de distribution des allèles FXTAS p =0.49 Neurology clinics Family based population size 3134 - # alleles 3938 - gender M / F M n = n =     56 - 60 rpts 61 - 65 rpts 2 1 66 - 70 rpts 1 2 71 - 75 rpts 2 3 76 - 80 rpts 2 2 81- 200rpts 20 14 CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis total 27 22

Biais de distribution des allèles FXTAS Premutation alleles in population based studies Toledano et al DombrowskI et al Rousseau et al Neurology clinics Family based Rife et al Tzeng et al pooled population size 14334 10572 10046 5000 10624 50576 3134 - # alleles 28668 10572 10046 5000 21248 75534 3938 - gender F M M F F M / F M / F M               56 - 60 rpts 62 4 2 3 11 82 61 - 65 rpts 15 3 1 10 29 2 1 # premutation alleles 66 - 70 rpts 25 1 1 6 33 1 2 71 - 75 rpts 4 6 10 2 3 76 - 80 rpts 9 1 1 1 3 15 2 2 81- 200rpts 9 1 1 3 14 20 14 total 124 10 6 4 39 183 22 27 22 p = 0.39–0.69

Biais de distribution des allèles FXTAS Premutation alleles in population based studies Toledano et al DombrowskI et al Rousseau et al Neurology clinics Family based Rife et al Tzeng et al pooled population size 14334 10572 10046 5000 10624 50576 3134 - # alleles 28668 10572 10046 5000 21248 75534 3938 - gender F M M F F M / F M / F M               56 - 60 rpts 62 4 2 3 11 82 61 - 65 rpts 15 3 1 10 29 2 1 # premutation alleles 66 - 70 rpts 25 1 1 6 33 1 2 71 - 75 rpts 4 6 10 2 3 76 - 80 rpts 9 1 1 1 3 15 2 2 81- 200rpts 9 1 1 3 14 20 14 total 124 10 6 4 39 183 22 27 22 p = 0.39–0.69

distribution en miroir FXTAS vs pop. générale: distribution en miroir p= 0.006 80% des allèles population générale 89% des allèles Patients FXTAS CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis

Age de début / taille des allèles Effet seuil ? FXTAS atypique , Formes associées ? Clinique neurologiques homme Études familiale Cliniques neurologique femme Début des symptômes - age CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis

Prévalence de FXTAS ~20% ~ 1/10000 Men > 70 Prévalence de la prémutation dans la population générale:1/ 800 men allèle proportion ~ 1/4000 hommes à risque pour FXTAS ~20% 55-60 61-65 66-70 71-75 70-80 >80 Taille des allèles Pénétrance des symptômes / age ~ 1/10000 Men > 70 50 60 70 80 Age

Conclusions Critères de screening: Ataxie cérébelleuse à début tardif > 50 ans. Tremblement intentionnel > 50 ans. Hypersignal en T2 : pédoncules cérébelleux moyen. P.O.F. Histoire familiale compatible avec un retard mental lié à l’X Déclin rapide de la toxicité des répétitions CGG en deçà de 70 répétitions. Bonne nouvelle pour les porteurs d’allèles de petite taille. Les allèles de petite taille sont possiblement associés: À une symptomatologie différente? À une pénétrance plus faible des symptômes ? CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis

Acknowledgments Remerciements CHUV / CHU-Nantes / M. I. N. D. CHU de Nantes, Service de Génétique Jean-Marie Rival, MD Albert David, MD Stéphane Bézieau, MD Michelle Boceno, MD M.I.N.D. Institute, University of California Davis Medical Center. Randi J Hagerman, MD Department of Public Health Sciences, University of California Davis Laurel Beckett, PhD Yueju Li, M.S. Department of Neurology, University of Colorado Health Sciences Center. Maureen Leehey, MD Deborah Hall, MD Department of Biological Chemistry, University of California, Davis, School of Medicine. Flora Tassone, PHD Paul J Hagerman, MD, PHD Lisa Becker CHUV / CHU-Nantes / Lausannne M. I. N. D. I n s t i t u t e U.C., Davis