des Drogues : Vers une Théorie Unitaire ? Neurobiologie des Drogues : Vers une Théorie Unitaire ? J. Zwiller Inserm U575

La voie DA méso-corticolimbique NAc VTA Amyg VP CFr DA Glu GABA

+ + La Théorie Unitaire DA NAc VTA Nicotine Ethanol Glu Cannabis GABA GABAA Glu NMDA CB1 n + Nicotine Ethanol Cannabis + Cocaïne Amphétamines Héroïne µ

Cocaïne

- Mode d'action de la Cocaïne DAT X K+ Na+ 2 Na+ 1 Cl- DA COCAINE La Cocaïne inhibe les transporteurs DAT, SERT et NAT DAT 2 Na+ 1 Cl- DA MAO COCAINE - K+ Na+ ATP X

DA Mode d'action des Amphétamines VMAT2 DAT H+ K+ Na+ 2 Na+ 1 Cl- ATP ATPase MAO AMPHETAMINE

Les Amphétamines substituées CH2 NH CH3 CH O MDMA ‘Ecstasy, XTC, peace’ NH2 Méthamphétamine ‘Crank, fast, ice’ Amphétamine ‘Speed, hearts, upper’ C2H5 F3C

Neurotoxicité de la Méthamphétamine H2O2 Cu/Zn-SOD NO Arg nNOS Ca++ Réc. NMDA MK801 Peroxynitrite Apoptose (neurones DA) Méthamphétamine Glu DA ONOO-

MDMA et toxicité Sérotonine Contrôle 2 sem MDMA 7 ans MDMA Hatzidimitriou et al, J Neurosci, 1999 Immunoréactivité 5-HT / FrCx

+ + La Théorie Unitaire DA NAc VTA Nicotine Ethanol Glu Cannabis GABA GABAA Glu NMDA CB1 n + Nicotine Ethanol Cannabis + Cocaïne Amphétamines Héroïne µ

+ Mode d'action des agonistes cannabinoïdes Elément pré-synaptique Inhibition de la libération de GABA Anandamide D9-THC

Quel est le rôle de la dopamine dans la récompense ?

Hypothèse de l’hédonie Illustrée par des citations : "DA junctions represent a synaptic way station… where sensory inputs are translated into the hedonic messages we experience as pleasure, euphoria or yumminess" (Wise) "Addictive drugs activate brain-reward mechanisms (meso-NAc DA), resulting in the 'hit', 'high' or 'blast' sought by human users of such drugs" (Gardner) "The mesocorticolimbic DA system is critical for psychostimulant activation… and plays a role in the reinforcing action of other drugs" (Koob & Le Moal)

Hypothèse de l’hédonie /2 La récompense peut être décomposée en 3 composantes : 'liking', 'wanting' et 'learning' (Berridge) La lésion massive des neurones DA par la 6-OHDA n'abolit pas les réactions de 'liking' au gout sucré (Berridge) L'hyperdopaminergie (amphétamine) n'augmente pas la réaction au gout sucré Chez les souris KO DAT (hyperDA), pas d'augmentation de la réaction du 'liking' à l'eau sucrée, MAIS une augmentation du 'wanting' dans des tests de motivation (Zhuang) Mais…

Hypothèse de l’hédonie /3 "I no longer believe that the amount of pleasure felt is proportional to the amount of DA floating around in the brain" (Wise) Souris KO-DAT hyperDA Cagniard et al, 2006 Hypothèse non validée DA pas nécessaire pour les réactions de 'liking' DA pas suffisante pour amplifier l'impact hédonique, si l'on considère liking et wanting séparément

Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense Illustrée par des citations : "There is now much evidence that integration of DA and Glu-coded signals… is a fundamental event underlying long-term plasticity and reward-related learning" (Kelley) "DA neurons appear to emit a reward prediction error signal" (Schultz) Arguments de l'électrophysiologie, neurochimie, neuroimagerie Neurones DA sont activés en anticipation de la récompense conditionnée (Schultz, 2002), en accord avec le modèle de l'erreur sur la prédiction DV > 0 ; DA DV = 0 ; DA Proposé (Everitt/ Montague) que l'impact des drogues était supérieur à l'attente (DA ), d'où sur-apprentissage DA joue-t-elle un rôle causal dans l'apprentissage ?

NON Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense /2 DA nécessaire ? Si on considère les souris DD (DA depleted) TH-/-, DBHTH/+ Préfèrent sucrose/eau Apprennent des tâches de CPP labyrinthe Cannon & Palmiter, 2003 NON "We conclude that mice lacking DA find the sweet tastes of sucrose and saccharin rewarding"

NON Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense /3 Cagniard et al, 2006 DA suffisante ? Si on considère les souris KO DAT : N'apprennent pas plus vite ni mieux un test conditionnement Pavlovien NON "The data suggest that motivation to work, but not learning, for a food reward appears to be under the critical influence of dopaminergic activity"

Si la DA n'est ni nécessaire, ni suffisante pour apprendre, pourquoi l'activation des neurones DA obéit-elle aux équations de l'erreur sur la prédiction ? C'est sans doute que les neurones DA reçoivent les signaux d'apprentissage comme input et en font autre chose… Berridge/ Robinson : C'est une valeur ajoutée d'ordre motivationnelle 'Incentive salience' "une réponse motivationnelle conditionnée reliée à un stimulus associé à une récompense" En résumé, si la récompense peut être décomposée en 3 composantes : 'wanting', 'learning' et 'liking', la DA n'est impliquée que dans le 'wanting'