Douleur en période périnatale Dr Christine Lévêque Unité de réanimation chirurgicale pédiatrique et néonatale Hôpital Saint-Vincent-de-Paul, Paris 1

les nouveau-nés ont été crédités Jusque dans les années 80 les nouveau-nés ont été crédités d’une moindre sensibilité à la douleur.

Le nouveau-né peut-il avoir mal Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Mise en place des voies nociceptives pendant la vie fœtale Terminaisons libres amyéliniques : 7 SA (région péribuccale) Neurones afférents : première synapse à 6 SA Neurotransmetteurs : S P et endorphines à 13 SA Glutamate non identifié chez le fœtus Voies ascendantes spinales : 23 SA Premières connexions thalamo-corticales : 23 SA premiers PES : 26 SA 2

Le nouveau-né peut-il avoir mal Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Mise en place des structures de perception algique pendant la vie fœtale Equipement de perception algique complet à 25 SA Immaturité des systèmes inhibiteurs jusqu’à l’âge de 3 à 6 mois Voies descendantes inhibitrices CIDN

Compétences du nouveau-né : étudiées dans les années 80 Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Maturation post-natale des voies nociceptives Compétences du nouveau-né : étudiées dans les années 80 Réactions d’orientation, imitation 3

Capacités d’apprentissage et mémorisation Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Maturation post-natale des voies nociceptives Capacités d’apprentissage et mémorisation Taddio, Pediatrics, 1997 2 groupes de nourrissons de 4 mois circoncis à la naissance avec ou sans anesthésie lors de la première vaccination, réactions à la piqûre très supérieure dans le groupe circoncis sans anesthésie 3

Le nouveau-né peut-il avoir mal Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Maturation post-natale des voies nociceptives

Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Conséquences de la douleur aiguë Etudes K.J.S.Anand NEJM 1987 Lancet 1987 4

Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Conséquences de la douleur aiguë Etude de Anand, Lancet 1987 2 groupes de prématurés opérés d’un canal artériel 1 groupe anesthésié sans analgésiques (N2O + curare) 1 groupe anesthésié avec adjonction de fentanyl moins de complications postopératoires dans le groupe analgésié moindre élévation des marqueurs biologiques du stress 4

Effets de la douleur répétée chez le nouveau-né (M. Fitzgzerald, 1994) Sensibilisation périphérique : hyperesthésie Hyperinnervation cutanée avec seuil abaissé Hyperalgésie Sensibilisation centrale: allodynie 5

Le nouveau-né peut-il avoir mal ? Toutes les conditions sont donc réunies pour qu’il y ait une hypersensibilité à la douleur susceptible de plus d’inscrire une trace durable dans son système nerveux 5

Le prématuré peut-il avoir mal ? On croit la conscience nécessaire à la perception de la douleur : erreur probable Grimace en réponse à stimulus douloureux chez le bébé anencéphale Voies en place à 25 SA Cycle veille-sommeil organisé Activation corticale en réponse à des stimuli tactiles ou douloureux  Prématuré « équipé » pour percevoir la douleur mais pas pour s’en défendre

Quelle analgésie pour le fœtus ? Trois situations où la question se pose IMG Gestes thérapeutiques in utero Le fœtus douloureux D. Mahieu-Caputo & al, J.P.S., 2002

Quelle analgésie pour le fœtus ? IMG / IVG avant 15 SA Curetage aspiratif Anesthésie maternelle suffisante IMG entre 15 et 24 SA Expulsion voie basse Geste fœticide, abstention d’analgésiques IMG après 24 SA Analgésie fœtale avant le geste fœticide recommandée : sufentanil 1 g/kg

Quelle analgésie pour le fœtus ? Gestes thérapeutiques in utero Transfusions pour iso-immunisations Pose de cathéters de dérivation  Analgésie fœtale requise si abord de la VO dans sa portion intra-abdominale Anesthésie fœtale recommandée sufentanil 1 g/kg curarisation

Quelle analgésie pour le fœtus ? Le fœtus douloureux quasi totalement ignoré exemple type : laparoschisis Mahieu-Caputo & al, J.P.S. 2002 élévation de la -endorphine dans le LA corrélée à la gravité clinique et au pronostic Que faire ?

Sémiologie de la douleur chez le nouveau-né Défi pour le clinicien car aucun signe physique ni biologique n’est spécifique hétéro-évaluation comportementale variations en fonction de nombreux facteurs âge gestationnel âge post-natal état de veille-sommeil 6

Sémiologie de la douleur chez le nouveau-né Douleur aiguë Signes physiques : FC, PA, FR, SpO2, TcPO2 Signes comportementaux motricité faciale motricité corporelle cri Modifications brutales +++ 7

Sémiologie de la douleur chez le nouveau-né Douleur prolongée Signes physiques et comportementaux pré-cités Souvent aspect figé trompeur remplace motricité anarchique de la douleur aiguë Modifications du sommeil endormissement difficile agitation pendant le sommeil Altération de la relation 8

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Hétéro-évaluation clinique de type comportemental Etude des variations des paramètres respiratoires et circulatoires Non fiable, sauf FC (Finke, Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmertzer, 1999) Etude des variations des paramètres neuro-endocriniens Réservée à la recherche clinique/expérimentale 9

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Abu-Saad, Sem Perinatol, 1998 Utiliser des outils validés Sélectionner selon l’âge gestationnel la sémiologie de la douleur se modifie avec l’âge (Johnston, Pain, 1993) Sélectionner selon l’usage au quotidien : outils simples et rapides d’emploi recherche clinique : outils plus sophistiqués 10

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Nouveau-né à terme Douleur Aiguë du Nouveau-né - maternité Amiel-Tison inversée - douleur postopératoire Neonatal Facial Coding System - version abrégée Comfort Scale – soins intensifs, trad. française non validée Prématuré Neonatal Facial Coding System - version complète Premature Infant Pain Profile - spécifique Echelle Douleur et Inconfort du Nouveau-né - spécifique 11

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Neonatal Facial Coding System Grunau, Pain, 1996 Cotation complète Sémiologie fine (prématuré) Recherche clinique Cotation simplifiée (ANAES) 0 : item absent / 1: item présent Au lit du malade 14

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Neonatal Facial Coding System Grunau, Pain, 1996 14

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Douleur Aiguë du Nouveau-né Carbajal, Arch Pédiatr, 1997 Tient compte d’une éventuelle intubation 16

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Premature Infant Pain Profile Stevens, Clin J Pain, 1996 Fait appel à des items comportementaux et physiques variations de la motricité faciale variations de la FC et de la SpO2 Pondération du score final par deux facteurs état de veille/sommeil âge gestationnel 17

Evaluation de la douleur chez le nouveau-né Echelle de Douleur et Inconfort du Nouveau-né Debillon, Arch Dis Child, Fetal Neonatal Ed, 2001 Spécifique de la douleur prolongée Grille comportementale à 5 items variations de la motricité faciale et corporelle sommeil relation avec le soignant besoin de réconfort, consolabilité 18

Lutte contre la douleur du nouveau-né Question de convictions… Moyens médicamenteux AMM seulement pour paracétamol et morphine ! Autres molécules utilisées (hors AMM) Moyens non médicamenteux (NIDCAP) Sucrose Postures, portage maternant Musique 19

Doses recommandées de paracétamol chez le nouveau-né à terme (E Doses recommandées de paracétamol chez le nouveau-né à terme (E. Autret, 1993) < 10 jours de vie : 7,5 mg/kg/6 h > 10 jours de vie : 15 mg/kg/6 h 20

Nalbuphine chez le nouveau-né Cinétique mal connue chez le nouveau-né Effets sédatifs Agoniste k et antagoniste µ AMM à partir de 18 mois Posologie IV : 0,2 mg/kg/6 h ou 1,2 mg/kg/24 h N.B. effet plafond à 0,5 mg/kg/injection ou 2 mg/kg/24 h Rectal : 0,3 mg/kg 21

Codéine chez le nouveau-né et le nourrisson Cinétique mal connue chez le nouveau-né demi-vie 2,6 h après administration rectale > chez le nouveau-né Métabolisée en morphine par O-déméthylation 10% population génétiquement déficitaire en CYP2D6 AMM à partir de 1 an Posologie : 2-4 mg/kg/jour per os ou rectal 22

Cinétique de la morphine chez le nouveau-né et le nourrisson Kart, Paediatr Anaesth, 1997, 7 : méta-analyse sur 39 études 23,6 ± 8,5 2,0 ± 1,8 Nourrisson et enfant 11 jours-15 ans 8,1 ± 3,2 6,5 ± 2,8 Nouveau-né et nourrisson < 2 mois 2,2 ± 0,7 9,0 ± 3,4 Prématuré Cl plasm ml/kg/mn T1/2b h VDSS L/kg 2,8 ± 2,6 24

Morphine chez le nouveau-né Données pharmacologiques Métabolisme hépatique : glucuro-conjugaison Morphine 3 glucuronide (M3G) Morphine 6 glucuronide (M6G) : analgésique Peu ou pas de M6G chez le prématuré Taux plasmatiques efficaces plus élevés 25

Morphine chez le nouveau-né Effets respiratoires Fréquence respiratoire (Quinn, Early Hum Dev, 2000) Prématurés sous VACI pour MMH ; perfusion 10 µg/kg/h Avant H12 : pas de différence significative entre les enfants traités ou non Après H12 :  significative chez les enfants traités + M6G dosable (-22 c/mn vs -4c/mn) PCO2 (Lynn, Anesth Analg, 1993) Nouveau-nés et nourrissons en VS après cardiochirurgie PCO2 ≥ 55 torr et  pente réponse ventilatoire au CO2 chez 70 % des enfants ayant taux plasmatique ≥ 20 ng/ml Effet non âge-dépendant 26

Morphine chez le nouveau-né Effets respiratoires Adaptation au respirateur (Dyke, J. Pediatr Child Health, 1995) Prématurés ventilés pour MMH Perfusion continue 10 µg/kg/h Ventilation synchrone au respirateur : 72% du temps chez les enfants traités vs 31% chez les enfants non traités 27

Morphine chez le nouveau-né Effets cardio-vasculaires Maintien de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque dans les limites physiologiques Rutter, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2000 100 µg/kg chez le prématuré ventilé Maintien de l’hémodynamique cérébrale Sabatino, Early Hum Dev, 1997 100 µg/kg + 25 µg/kg/h chez le prématuré ventilé 28

Morphine chez le nouveau-né Résultats étude NEOPAIN, KJS Anand, 2004 Etude multicentrique internationale 16 centres dont un en France (Poissy) 4524 inclusions, 898 dossiers retenus Hypothèse de départ : l’analgésie préventive peut améliorer mortalité et morbidité chez le prématuré ventilé Etude sur mortalité, HIV et LPV Dose de charge 100 µg/kg suivie perfusion continue 10 µg/kg/h entre 23 et 26 SAG 20 µg/kg/h entre 27 et 29 SA 30 µg/kg/h entre 30 et 32 SA 28

Morphine chez le nouveau-né Résultats étude NEOPAIN, KJS Anand, 2004 La morphine n’améliore pas significativement les scores de douleur au cours des gestes douloureux (aspiration trachéale) 28

Morphine chez le nouveau-né Résultats étude NEOPAIN, KJS Anand, 2004 & 2006 Elle n’améliore pas de manière significative le devenir global et neurologique des prématurés ventilés 28

Morphine chez le nouveau-né Résultats étude NEOPAIN, KJS Anand, 2004 Elle peut s’accompagner d’effets secondaires dont le plus notable est l’hypoTA 28

Morphine chez le nouveau-né Résultats étude NEOPAIN, KJS Anand, 2004 Conclusions provisoires de cette étude (10 publications en préparation) rester prudent dans l’administration préventive chez le pré-terme de moins de 28 SAG mais il faut sans doute revoir les doses à la baisse (données pharmacocinétiques) 28

Posologies recommandées de morphine chez le nouveau-né et le nourrisson Kart, Paediatr Anaesth, 1997, 7 : méta-analyse sur 75 études 30 µg/kg/8h Non recommandé péridurale intrathécale 80 µg/kg/4h 40 µg/kg/2h 20 µg/kg/h 30 µg/kg/4h 15 µg/kg/2h 7 µg/kg/h 8 µg/kg/4h 4 µg/kg/2h 2 µg/kg/h IV bolus continue IM / SC 0,3 mg/kg/6h 0,2 mg/kg/4h - orale / rectale Nourrisson & enfant Nouveau-né à terme Prématuré Voie d’administration 29

Utilisation de la morphine par voie périmédullaire chez le nouveau-né et le nourrisson Nouveau-né de 36 h Analgésie per et post-opératoire par morphine péridurale (30 g/kg/12h) après cure chirurgicale en un temps d’exstrophie vésicale 29

Douleur liée aux soins chez le nouveau-né Réaction du nouveau-né à la douleur  avec son intensité (Porter, Pediatrics, 1999) Sensibilisation du système nerveux à la douleur répétée en période néonatale (Fitzgerald, Acta SETD, 2001) hyperesthésie allodynie appauvrissement relatif de la sémiologie avec  âge post-natal (Johnston, Pediatrics, 1996) 30

Crème EMLA® chez le nouveau-né AMM à partir de 37 SAG Inefficace pour prélèvements au talon Stevens, J Dev Behav Pediatr, 1999 Pas de méthémoglobinémie chez le prématuré Acharya, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1998 0,5 g une seule fois/jour 31

Sucrose chez le nouveau-né Carbajal, BMJ, 1999 2 ml sucrose 24-30 % + succion tétine 2 minutes avant le geste 2 minutes d’analgésie (antagonisée par naloxone) pas d’effets secondaires deuxième prise possible et efficace si prolongation du geste (Johnston, Biol Neonate, 1999) 32

Conclusion La douleur du nouveau-né doit être prévenue et/ou traitée Il faut se familiariser avec les outils d’évaluation les prescriptions 33