Antiparasitaires et antifongiques I F S I -2° A /Le 14 septembre2007 Paule Tissot Pharmacien C.O.S. Beauséjour Hyères

Volet 1 Les antiparasitaires Constat Maladies concernées Cas particulier du paludisme

Les antiparasitaires constat : les 6 parasitoses tropicales les plus répandues sont : le paludisme , les bilharzioses , les trypanosomiases , l’onchocercose , les leishmanioses , et la maladie de lyme ,

Les antiparasitaires Constat ( suite ) : 10 % de la population mondiale est infestée , selon l’ O.M.S. Toutes ces maladies sont en progression , à l’exception de l’onchocercose ,

Les antiparasitaires la multiplication des voyages internationaux , l’apparition de nouvelles résistances , l’absence de vaccins , et le coût élevé de nouveaux médicaments efficaces sont autant de raisons du développement actuel de ces maladies

Les antiparasitaires la bilharziose est une maladie parasitaire , provoquée par bilharzia , de transmission per – cutanée à cycle indirect ( urinaire ou intestinale ) ; se traduit par des hématuries se manifeste par un syndrome dysentérique , parfois une cirrhose ,

Les antiparasitaires les trypanosomiases : est une maladie parasitaire de cycle indirect transmis par un vecteur ( comme le paludisme et la leishmaniose ) , elles comprennent des maladies épizootiques frappant les équidés et les bovidés ,

Les antiparasitaires l’onchocercose : maladie parasitaire observée en Afrique se manifeste par de petites tumeurs analogues à des ganglions enflammés , de localisations cutanées , ; avec des arthrites suppurées et quelquefois des troubles oculaires

Les antiparasitaires la leishmaniose viscérale méditerranéenne : transmise par les moustiques , se rencontre dans le sud de la France , l’agent responsable sont des protozoaires flagellés qui parasitent les macrophages , ces derniers éclatent et libèrent les parasites qui pénètrent dans d’autres cellules (moelle, rate, foie , peau ) le vecteur , un phlébotome femelle s’infeste en piquant un chien parasité

Les antiparasitaires la leishmaniose viscérale est la plupart du temps asymptomatique , elle ne se développe que chez les personnes aux faibles ressources immunitaires , chez l’adulte elle représente une co - infection du virus HIV , les lésions sont disséminées : digestives, pulmonaires , oropharyngées et cutanées

Les antiparasitaires la maladie de lyme ou borréliose : est une infection due à un spirochète du genre borrélia transmis par la morsure d’une tique , la bactérie se multiplie localement(peau) ou à distance ( sang , liquide céphalorachidien ) se traduit par un érythème chronique migrant suivi de manifestations neurologiques , cardiaques ou articulaires

Les antiparasitaires le paludisme : présent dans la ceinture tropicale dite « de pauvreté » dans le monde , il tue chaque année entre 1,5 et 2,7 millions de personnes ( dont 1 million d’enfants) 300 à 500 millions de nouveaux cas

Les antiparasitaires 4 espèces de parasites sont responsables de paludisme ( suite ) :  plasmodium falciparum : responsable de la forme mortelle ( présent en Asie , Amérique Latine et l’Afrique où il domine)  plasmodium vivax : réparti comme la précédente + dans certaines zones tempérées

Les antiparasitaires  plasmodium ovale : le plus rare , sévit en Afrique de l’ Ouest , peut entraîner des rechutes 4 à 5 ans après la 1° crise mais non mortelles

Les antiparasitaires  plasmodium malariae : peut donner des rechutes 20 ans après mais ne tue pas non plus , réparti de manière très inégale dans le monde ,

Les antiparasitaires les plasmodiums ont un cycle biologique complexe qui comportent 2 phases bien distinctes : 1 cycle de reproduction asexué chez l’homme , 1 cycle de reproduction sexué chez le moustique ,

Les antiparasitaires 1 – chez l’homme : l’anophèle femelle ( vecteur ) , infeste l’homme en lui injectant le parasite sous forme de sporozoite ; Elles piquent entre le coucher et le lever du soleil celui-ci , migre par le sang vers les cellules du FOIE , il pénètre dans l’hépatocyte , s’y divise en donnant naissance à des mérozoites ,

Les antiparasitaires 1 – cycle chez l’homme ( suite ) : en éclatant, la cellule du foie les libère dans le sang , les mérozoites pénètrent dans les globules rouges et s’y multiplient ces derniers éclatent et infectent de nouveaux globules rouges parallèlement , dans le sang des cellules sexuées mâles et femelles ( gamétocytes ) se différencient ,

Les antiparasitaires 2 – cycle chez l’anophèle : lorsqu’un moustique pique un sujet infesté , il ingère les gamétocytes mâles et femelles qui se transforment en gamètes , après fécondation , l’oeuf se transforme en sporozoite dans les glandes salivaires du moustique un nouveau cycle peut commencer ,

Les antiparasitaires l’homme est le seul réservoir du paludisme humain ; la transmission se fait d’un sujet malade à un sujet sain par l’intermédiaire d’un moustique vecteur : l’ANOPHHELE; la transmission directe n’est possible que par voie trans. placentaire , le dépistage des donneurs de sang permet d’éviter une contamination par transfusion sanguine en France ;

Les antiparasitaires les signes cliniques : 1 - la primo – invasion : les signes sont peu caractéristiques , l’incubation dure de 7 à 30 jours syndrome grippal , fièvre continue ou par poussées irrégulières , céphalées , myalgies nausées , vomissements , diarrhées examen clinique : foie sensible + volumineux si pas traité : fièvre intermittente et splénomégalie ,

Les antiparasitaires les signes cliniques ( suite ) : 2 - l’accès palustre : + caractéristique chaque accès dure typiquement 10 heures et se déroule en 3 phases : frissons intenses , tremblements et sensation de froid ( 1 heure ) fièvre élevée dépassant 40 °( 3 à 4 heures) disparition de la fièvre et sueurs froides , fatigue ( 2 à 4 heures )

Les antiparasitaires les médicaments : tous les antipaludéens ont pour mécanisme d’action une inhibition de la multiplication du parasite à un stade donné de son cycle les différentes molécules sont indiquées soit en prophylaxie , soit en traitement curatif , soit les 2 , seules ou en association ;

Les antiparasitaires 1 – la prophylaxie : la diminution de piqûres réduisant fortement la probabilité de contracter le paludisme , la prophylaxie porte sur 2 axes : les moyens de protection contre les moustiques la chimioprophylaxie pas efficace à 100 %

Les antiparasitaires chimioprophylaxie : a pour objectif d’éviter l’expression de la morbidité choix de la molécule : dépend du voyageur ( CI , et interactions médicamenteuses ) dépend du voyage ( zone traversées , ou visitées , durées , saisons , altitude , conditions de séjour )

Les antiparasitaires pays du groupe 1 : pas de « chloroquinorésistance » , chimioprophylaxie basée sur la chloroquine ( nivaquine* ) pays du groupe 2 : « chloroquinorésistance modérée » : chimioprophylaxie par association de chloroquine et de proguanil ( nivaquine* et paludrine* ) ou en association : savarine à partir de 50 kg ou par l’association atovaquone - proguanil ( malarone* )

Les antiparasitaires pays du groupe 3 : niveau élevé de « chloroqinorésistance ou multirésistance » : traitement basé sur la méfloquine ( lariam* ) ou l’association atovaquone-chloroquine (malarone*), la doxycicline (doxypalu*) est utilisé en cas de résistance ou de C.I. à la méfloquine

Les antiparasitaires la durée du traitement : la chimiop. doit être débutée le jour du départ pour la chloroquine la veille pour le proguanil associé à la chloroquine ou à l’atovaquone et la doxycicline , pour la méfloquine en raison de vertiges et de troubles neuropsychiatriques 2 doses tests 10 et 3 jours avant le départ

Les antiparasitaires si la durée du séjour ne dépasse pas 3 mois , le traitement est maintenu tout le séjour + 4 semaines si la durée du séjour dépasse 3 mois , le traitement est maintenu sur place aussi longtemps que possible en fonction de l’observance et des effets indésirables ;

Les antiparasitaires cas particulier : les femmes enceintes les nourrissons les jeunes enfants ne doivent être emmenés en zone impaludée qu’en cas d’absolue nécessité pour la femme enceinte seuls le proguanil ( paludrine *) et la chloroquine ( nivaquine* ) peuvent être utilisés

Les antiparasitaires le traitement CURATIF : 3 médicaments la quinine : bien tolérée per os , responsable d’une atteinte réversible du nerf 8 se traduisant par des acouphènes , troubles auditifs , nausées l’halofantrine ( halfan* ) : expose le patient à 1 risque mortel de complication cardiaque

Les antiparasitaires la méfloquine ( lariam *): connue pour son effet indésirable majeur d’ordre neuro psychiatrique élevé forme grave : le seul traitement utilisable est la quinine par voie IV avec une dose de charge de 17 mg/kg en 4 heures puis 8 mg/kg toutes les 8 heures

Les antifongiques Les champignons sont des organismes eucaryotes il existe environ 100 000 à 200 000 espèces seulement 300 sont pathogènes pour l’homme ,

Les antifongiques Parmi les infections fongiques on distingue : 1 - les infections cutanées et sous cutanées impliquant surtout les dermatophytes , cosmopolites 2 - les infections systémiques , restreintes en général à certaines régions du globe

Les antifongiques 3 - les infections opportunistes affectant les sujets prédisposés , allant des patients diabétiques à ceux qui souffrent d’immunodépression sévère ( exemple : candidoses orales des sujets infectés par VIH )

Les antifongiques quels produits ? la découverte du 1° antifongique remonte à 1903 , l’amphotéricine B ( Fungizone* ) a été le seul antifongique systémique disponible depuis une 10 ° ans , de nombreuses molécules sont venues enrichir cette gamme thérapeutique ;

Volet 2 Les antifongiques on distingue : les Polyènes ( amphotéricine B et analogues ) les Analogues Nucléosidiques ( flucytosine : ancotil * ) les Azolés ; les Echinocandines ( capsofungine : candidas* ) + 2 produits utilisés dans le traitement des mycoses cutanées : la griséofulvine (griséfuline*) , la terbinafine ( lamisil * )

Les antifongiques quelles sont les principales indications ? certains antifongiques ont des indications larges , les indications pour les molécules récentes sont en général plus restreintes ,

Les antifongiques on peut définir 3 grandes catégories d’indications : fièvres documentées fièvre chez le patient neutropénique prophylaxies : primaire et secondaire

Les antifongiques seule l’amphotéricine B est utilisée dans le traitement empirique des infections fébriles du sujet neutropénique on préférera en revanche les azolés ( fluconazole : triflucan* ) , existant sous forme orale

Les antifongiques dans les indications «  prophylaxie primaire et secondaire » ( ex : fluconazole ( triflucan * ) en prévention des candidoses oro- oesophagiennes au cours de l’infection par le VIH )

Les antifongiques Comment choisit on ? le choix n’est pas aussi large qu’avec les antibiotiques le choix est fonction de l’indication ce choix est simple pour certains ayant des AMM restreintes comme pour l’Abelcet* et l’Ambisome* en cas d’infection grave , l’Amphotéricine B reste le traitement de 1° intention dans beaucoup de situations avec un relais per os du fait de sa toxicité

Les antifongiques faut il un antifongigramme avant traitement ? on cherche à documenter l’infection par la microbiologie et à déterminer la sensibilité in vitro du champignon aux antifongiques par contre les résultats ont un délai d’obtention longs, coûteux avec absence de corrélation claire entre CMI et efficacité clinique pour certains médicaments .

Les antifongiques est il licite d’employer un antifongique systémique dans les traitements d’une mycose superficielle ? la griséfuline* est utilisée dans les cas de dermaphyties le lamisil* est utilisé en cas d’onychomycoses avec atteinte matricielle( affection de l’ongle ) les azolés en prévention des rechutes de candidoses muqueuses ( orales et vaginales )

Les antifongiques quelle est la place de la voie veineuse ? le choix d’une forme IV / versus recours à un traitement per os ne se pose pas la plupart du temps , car seuls : le fluconazole : triflucan * le flucystosine : ancotil * l’itroconazole : sporanox * voriconazole : V fend * sont disponibles sous les 2 formes

Les antifongiques y a-t-il un bilan préthérapeutique défini ? 3 éléments sont à considérer : l’existence d’une insuffisance rénale ( clairance < 50 ml ) nécessite l’adaptation de la posologie du voriconazole ( Vfend *) l’insuffisance rénale grave ( clairance < 20 ml ) est une contre indication de la terbinafine ( lamisil* ) , amphotéricine , l’appréciation de la fonction hépatique , nécessite l’adaptation des posologies

Les antifongiques y a-t-il une durée minimale et / ou optimale de traitement ? ces durées sont très différentes : allant de la prise unique ( traitement des infections vaginales récidivantes et aiguës par le candidas ) à des traitements de plusieurs mois ( le lamisil* pour les onychomycoses avec atteinte matricielle )

Les antifongiques peuvent ils être prescrits au cours de la grossesse , de l’allaitement ? les données manquent les C.I. au cours de la grossesse reposent sur les études pré cliniques effectuées sur l’animal on évitera de les prescrire , au cours de la grossesse sinon on évitera les médicaments tératogènes concernant l’allaitement les Azolés passent le lait maternel utilisé avec le cisapride( prépulsid *) pour traiter le reflux du NN , association à l’origine de torsades de pointe

Les antifongiques que faut - il surveiller ( efficacité , tolérance ) ? les effets indésirables des Antifongiques sont nombreux des phénomènes allergiques , voire choc anaphylactique , syndrome de Lyell ( épidermolyse ) des phénomènes d’anaphylaxie existant avec l’amphotéricine B , nécessitant la prescription en milieu hospitalier d’1 dose test ( 1 mg à passer en 15 minutes )

Les antifongiques que faut il surveiller ? une toxicité hépatique pour presque toutes les molécules plus souvent authentifiées par une cytolyse avec le kétoconazole ( nizoral*) une toxicité hématologique ( thrombopénie , leucopénie et anémie ) une toxicité rénale ( amphotéricine B )

Les antifongiques quelles sont les coprescriptions à risque ? on évitera d’associer des médicaments ayant les mêmes effets indésirables que les antifonfiques ( ex : aminosides et amphotéricine B , source d’insuffisance rénale ) ne pas associer l’amphotéricine B avec les médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Les antifongiques quelles sont les coprescriptions à risque ? la griséofulvine diminue l’efficacité des anticoagulants oraux , les Azolés ( kétoconazole : nizoral * et itraconazole : sporanox * ) utilisent le cytochrome P 450 4A dans leur catabolisme , on évitera les médicaments utilisant cette même voie C.I. ABSOLUE moins importante avec le fluconazole : triflucan * et le cisapride ou pimozide ( orap*)

Les antifongiques Y a-t-il comme pour les antibiotiques un problème de développement de résistance ? les champignons sont susceptibles de développer des résistances aux traitements administrés , fréquente avec la flucytosine ( ancotil* ) , qui de ce fait ne doit jamais être utilisée en monothérapie exceptionnelle avec l’ amphotéricine B fréquente avec les azolés avec en plus un risque de résistance croisée avec les molécules de cette classe ;

Les antifongiques quelles perspectives ? de nouvelles molécules sont en cours d’évaluation : posaconazole ravuconazole micafungin on peut espérer que celles – ci enrichiront l’arsenal thérapeutique en se montrant efficaces et bien tolérées ;