Complications des produits de comblement QDN 2010 Complications des produits de comblement QDN 2010 ??? Incidence « granulomes à CE » : 0.01-0.1 % (très sous-estimée) Dr LE PILLOUER-PROST Anne Dermatologue, HP Clairval, Marseille doclepillouer@free.fr

Granulomes (compagnies) Produits Date MM Nombre patients Granulomes (Littérature) Granulomes (compagnies) Collagène USA 1982 > 5 millions 1/300 1/2500 Acide hyaluronique Eur 1998 USA 2004 > 3 millions 1/250 PLA microsphères (Sculptra, New-Fill) Eur 1999 > 250 000 1/400 1/500 Ca-Ha microsphères (Radiesse) US 2002 Europe 2004 > 150 000 1/600 Très peu pHEMA particles (Dermalive) Europe 1998 > 200 000 1/100 PMMA microsphères (Artecoll) Europe 1994 US 2006 > 400 000 1/650 1/5000 Silicone gel US 1953 Stop 1992 1/1000 Polyacrilamide (Aquamid/Bio-acalmid) Europe 2002 ? D’après G Lemperle, PRS 2009

Nodules érythémateux précoces Causes variées ? Réelles ou supposées… Surcorrection ou injection trop superficielle Injection intramusculaire Hypersensibilité Infection Réaction à corps étranger Peu ou non évolutifs Régressifs Douloureux / non douloureux

Granulome à corps étrangers tardifs Agrégats de cellules inflammatoires, macrophages transformés en cellules épithéloïdes entourées de PNN puis en cellules géantes, parfois centrés par le matériel étranger impossible à phagocyter… Réaction à CE inerte Réaction / infection indolente chronique Tous les produits de comblement peuvent stimuler une réaction à CE et être encapsulés pour être digérés mais le granulome à CE va se caractériser par la présence d’une inflammation chronique évolutive Après une période de latence de 6 à 24 mois débutent des signes d’inflammation chronique: gonflements, rougeurs ou dyschromies

Plusieurs types granulomes : 3 (continuum, formes mixtes +++) Kystiques : 2-12 mois AH et collagène Oedémateux : plusieurs années silicone-acrylamide Scléreux : 6-24 mois / plusieurs années artecoll, sculptra, dermalive, radiesse

Complications retardées Causes ? Trop gros volumes ? Non prouvé Technique des micro-gouttes / silicone ? Impuretés ? Surface irrégulière des particules ? Traumatisme ou ré-injection ? Infections systèmiques sévères, autres « perturbations » brutales: hormonale, cancer, hépatite C traitée, BBS, choc psychologique… Biofilms ???

Biofilms et produits de comblement Rôle biofilms bactériens ? Lisa Christensen, 2005 Rohrich et Monheit 2007-2009 (DS 2009) Contesté / fillers : G. Lemperle (PRS 2009) Tous les produits de comblement sont étrangers / hôte et peuvent être en théorie support /développement biofilms (sauf la graisse autologue)

« Biofilm bactérien » ? > 99.9% population bactérienne : sous forme attachée Différences +++ : bactéries « planctoniques » libres /   bactéries « biofilms » attachées Facteurs de virulence très différents Croissance très ralentie Résistance aux antibiotiques/biocides Pseudomonas aeruginosa planctonique CMIImp 1 mg/l Pseudomonas aeruginosa bioflim CMIImp > 1024 mg/l Imipénème dose toxique 8 mg/l Résistance aux réactions immunitaires/phagocytaires

Définition du biofilm Communauté de bactéries (95%) Attachées de façon irréversible à un substrat ou entre elles Noyées en groupe/colonie dans la matrice extracellulaire polymèrique qu’elle produit elle-même Phénotype différent / vitesse de croissance et transcription des gènes

Biofilms en médecine 80% des infections Exemples: Infections urinaires (sondes) Endocardites (valves) Otites moyennes Infections biliaires Ostéomyélites Implants chirurgicaux Fibrose pulmonaire (mucoviscidose) Corps étrangers … Produits de comblement (Christensen, 2005) …

Formation du biofilm < 10h / infection (P. aer./plaies) Etapes: Transfert des bactéries à la surface Adhésion (réversible) Consolidation Colonisation et structuration (irréversible) Nécessité Surface lisse ou rugueuse Phase aqueuse (eau, urine, sang…) Bactérie…

Diagnostic difficile… Cultures négatives (phase stationnaire…) 2-3 sem. +++ PCR, microscopie, radiographie… Et si + ? Rôle pathogène ? Résistance aux antibiotiques et à la réponse immunitaire…

Stratégies communes Prévenir la contamination initiale Eviter l’attachement Traiter le biofilm Supprimer/remplacer le matériel (support)

Recommandations / fillers Prevention - Antécédents Produits déjà injectés Trouble de la coagulation, déficit immunitaire, maladie auto-immune ou auto-inflammatoire, allergies, interféron… Antibiothérapie rapide et forte si infection durant 10 ans / implantation si permanent Asepsie acte +++: chlohexidine alcoolique (effet rémanent) Déplissant les rides Antibioprophylaxie / produits permanents Aiguille de plus petit diamètre Pas de maquillage avant/après

Recommandations / fillers Eviction facteurs de risque Produits à risque plus élevé : permanents, semi-permanents Empilement des produits (surtout si permanents) Gros volumes Plan inapproprié d’injection Acné évolutive ou autre infection Mauvais draînage lymphatique (sinusite et vallée des larmes) Lèvres / proximité flore buccale

Algorythme de prise en charge… Chirurgie Unimproved Corticoides intralésionnels Ponction et draînage à l’aiguille Bactériologie/Mycobactériologie (3 sem) Unimproved autre que AH Unimproved Nodule fluctuant Unimproved AH Hyaluronidase Double antibiothérapie 2 semaines (Quinolone et macrolide) Improved Improved Surveillance D’après Rohrich RJ et coll, Soft-tissue filler complications:The important role of biofilms PRSJournal 2010 125;4:1250-6

Antibiotiques Macrolides/Azalides : Azithromycine Zithromax® cp 250 mg, 1 prise quotidienne, 2 cps/j J1 puis 1 cp/j Pharmacocinétique Absorption rapide, non influencée par la nourriture Forte affinité tissulaire (> 50x conc. plasm.), demi-vie de 2-4 jours Elimination ess. hépatique Contre-indications : Absolues: allergies aux macrolides association alcaloïdes dérivés ergot de seigle (DHE) et cisapride (prepulsid / RGO) Relatives: agonistes dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, pergolide) Insuffisance hépatique modérée à sévère Lactose Association aux anticoagulants oraux, ciclosporine Grossesse, allaitement Effets indésirables : Cutanéo-muqueux : rash …anaphylaxie G-I: N/Vo, diarrhées…élévation transitoire transas Rares: vertiges, thrombocytémie, nervosité, acouphènes… Candidose Spectre anti-microbien: large, aérobies Gram+ et / germes intracellulaires Bloque « quorum-sensing » dans les biofilms ?

Antibiotiques Quinolones de 2ème génération : Ciprofloxacine (Ciflox® cp 250-500-750 mg): 500-750 mg, 2x /j Pharmacocinétique Elimination mixte rénale prédominante et hépatique, demi-vie 4-6h Contre-indications Absolues : Grossesse, allaitement, atcdt tendinopathie sous fluoroquinolone, allergies Relatives: croissance, exposition solaire, insuffisance hépatique et rénale Associations : anticoagulants oraux; théophylline et aminophylline; ropinirol (Requip/Parkinson); didanosine (antirétroviral :Videx), sucralfate, Zn, Fe : 2h; Effets indésirables Troubles digestifs, photosensibilisation, rash…, anaphylaxie, palpitations, os et art, neuro-psy (conduite véhicule), rein, hémato, élévation transaminases Diarrhée persistante sévère: coproculture avec recherche toxine clostridium perfringens, Flagyl 500 3 fois/j 5j et Smecta 2 sachets 3x/j Spectre anti-bactérien large : aérobies Gram -, staph méthi-R Résistance rapide en monothérapie lors du ttt des infections à P. aeruginosa et S. doré

Antibiotiques (autres) Cyclines Dernières générations βlactams, aminoglycosides, céphalosporines… Propriété commune nécessaire : adaptés / germes à croissance très lente

Corticoides intralésionnels Traitements « prouvés » Triamcinolone (Kenacort ®) 20-40 mg IL Triamcinolone (1mg/ml) + 5 FU (50 mg/ml) IL Prednisolone (Solupred) 20-40 mg non dilué Bétaméthasone (Célestène) 5-7 mg IL 1:3bétaméthasone 3.5 mg + 1:3 5FU (1.6 ml) + 1/3 lidocaïne IL D’après Lemperle G et coll., PRS 2009 (Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers: Part 2.Treatment options) Nodules et granulomes peu évolutifs et peu scléreux Nodules précoces AH : hyaluronidase TAC 5 mg, strictement intralésionnel, seringue à insuline de 0.1 ml et aiguille de 30G Posologies faibles à augmenter si nécessaire (x2) +/- cryothérapie ou lumière pulsée 2 à 5 séances esp de 2 à 4 sem Si négatif ? Excision « Vrais granulomes » évolutifs ??? Rares excisions d’emblée (lèvres) « ASAP » et strictement intralésionnel (comme une chéloïde) dans le nodule maintenu entre 2 doigts TAC 40 mg (diluée avec lidocaïne 1:1) Doses suffisantes malgré le risque d’atrophie (20-30%) pour éviter récurrences Si négatif : excision chirurgicale (difficile)

Traitements « anecdotiques » Bléomycine (1.5 UI/ml) IL 5 FU IL : 1.6 ml d’une solution à 500mg/10ml + 0.4 ml bétaméthasone 7mg/ml 1 à 3 fois/sem Prednisone po 30 puis 60 mg/j si insuffisant +/- ibuprofène 1800 mg/j Minocycline Cyclosporine Cortivazol IL (3.75 mg/1.5 ml) Allopurinol, colchicine, isotrétinoine, imiquimod, tacrolimus, D’après Lemperle G et coll., PRS 2009 (Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers: Part 2.Treatment options)

Hyaluronidase France Desinfiltral® (Aesthetic Dermal UK) D’après Lambros V, PRS 2004; Lee A, DS july 2010 (The use of hyaluronidase to reverse the effects of HA filler) Avis Dr Malet Thierry oculoplasticien France Desinfiltral® (Aesthetic Dermal UK) 4% origine ovine Flacon de 1500 unités, dilution 4 ml, seringues à insuline 0.5 ml Dose pour dose ??? Risque : sensibilisation (avis partagés / réalisation de tests) Autres non disponibles en France…

Place des lasers et lampes Lumière pulsée en association aux corticoïdes même séance avant injection (cicatrices immatures) Lasers vasculaires / télangiectasies séquellaires Laser Q-switch / effet tyndall (?) …

Conclusions… Traitement Biofilms : leur rôle reste en suspens ? Pas de nouveautés ! Prévention Asepsie / volume, attention / canules… Traitement Prélèvements « orientés », information laboratoire de bactério… Double antibiothérapie de 2 semaines avant injection de hyaluronidase ou corticoides IL ? Si corticoides PO ½ à 1 mg/kg/j +/- ibuprofène TAC IL 5 à 40 mg +/- lidocaïne