Alain Bousquet-Mélou a.bousquet-melou@envt.fr Antibiorésistance chez les animaux, usages vétérinaires des antibiotiques et santé publique Alain Bousquet-Mélou a.bousquet-melou@envt.fr

Mortalité attribuée à la résistance aux antibiotiques Données UE Europe More than 25 000 deaths per year More than 1.5 billion Euros

Mortalité chez l’Homme attribuée à la résistance aux antibiotiques Décembre 2014 : rapport sur les impacts globaux de l’antibiorésistance

L’antibiothérapie vétérinaire est fortement interpellée sur le volet de la santé publique

Les plans de lutte contre l’antibiorésistance Novembre 2011 Union Européenne et France Réduire de 25% en 5 ans la consommation d’antibiotiques en élevage

Toute utilisation d’antibiotiques exerce une pression de sélection sur les écosystèmes bactériens Médecine vétérinaire Médecine humaine de ville Hôpital Agriculture Environnement

Toute utilisation d’antibiotiques exerce une pression de sélection sur les écosystèmes bactériens

Les 4 principaux dangers pour l’homme liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Sélection de pathogènes zoonotiques résistants passant de l’animal à l’homme (contact direct ou chaîne alimentaire) Sélection de déterminants génétiques de résistances dans les flores commensales des animaux et transfert à l’homme via la chaîne alimentaire ou l’environnement Rejet d’antibiotiques actifs dans l’environnement avec toutes ses conséquences Résidus d’antibiotiques dans les aliments

Les dangers de santé publique liés aux pathogènes zoonotiques et aux gènes de résistance Transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonella Campylobacter E. coli SARM

Passage direct de l’animal à l’homme : risque professionnel

Emprunté à :

Staphylococcus aureus Resistant à la Méticilline

Portage de SARM : un risque professionnel pour les vétérinaires SARM portés par 27/417 (6.5%) participants à un congrès vétérinaire international : 23/345 (7.0%) vétérinaires,4/34 (12.0%) techniciens, et 0/38 autres.

Portage de SARM : un risque professionnel pour les vétérinaires In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1):29-34. SARM portés par 34/272 (12.5%) participants à un congrès international sur la filière porcine au Danemark 31/34 isolats de type ST398, d’origine porcine

Passage direct de l’animal à l’homme : risque non professionnel immunodéprimé

Les animaux de compagnie

Les animaux de compagnie

Les dangers de santé publique liés aux pathogènes zoonotiques et aux gènes de résistance Transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonella Campylobacter E. coli SARM

Passage indirect de l’animal à l’homme via l’alimentation

Antibiotiques chez les animaux : quels dangers pour l’Homme ? Danger = Pathogène de l’Homme + Résistance aux antibiotiques Cas 1 : FLUOROQUINOLONES - Mécanismes de résistance chromosomiques - Transmission verticale ou clonale - Problème si les bactéries résistantes sélectionnées chez l’animal sont PATHOGENES pour l’Homme : Salmonella, Campylobacter, E. coli pathogènes

Antibiotiques chez les animaux : quels dangers pour l’Homme ? Danger = Pathogène de l’Homme + Résistance aux antibiotiques Cas 1 : FLUOROQUINOLONES Cas 2 : CEPHALOSPORINES - Mécanismes de résistance plasmidiques

Antibiotiques chez les animaux: quels dangers pour l’Homme ? La transmission plasmidique Plasmide = support génétique mobile (transmissible) Plate-forme génétique pour la multi-résistance Co-sélection de multi-résistances

Antibiotiques chez les animaux: quels dangers pour l’Homme ? Danger = Pathogène de l’Homme + Résistance aux antibiotiques Cas 1 : FLUOROQUINOLONES Cas 2 : CEPHALOSPORINES - Mécanismes de résistance plasmidiques - Transmission verticale et horizontale Problème pour TOUTES les bactéries résistantes sélectionnées chez l’animal, qui servent de véhicules aux gènes de résistance BLSE MICROBIOTE INTESTINAL « coli-postaux »

Pathogènes zoonotiques Environnement Flores commensales Pathogènes zoonotiques Gènes de résistance Antibio animaux Chaine alimentaire

Les animaux de compagnie Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) « coli-postaux » 27

X ? Antibiotiques chez les animaux : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement X ? Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE

Les usages actuels des antibiotiques chez les animaux

Europe En tonnes : Homme : 3 400 Animaux : 8 000 + 135% En mg/kg: Homme : 116 Animaux : 144 + 25% France Homme : 176 Animaux : 99 - 43%

Utilisation des antibiotiques chez l’animal données 2012 et 2013 (Anses-ANMV)

La diversité des espèces: les espèces de rente (millions) en France 19 9 1.2 180 15

La diversité des espèces: les espèces de sport et de compagnie (millions) en France 9+10 1 50

Utilisation des antibiotiques chez l’animal données 2013 (Anses-ANMV) % BOVINS 21.1 CHATS&CHIENS 2.2 CHEVAUX POISSONS 0.4 LAPINS 7.5 OVINS&CAPRINS 6.5 PORCS 37.5 VOLAILLES 22.4 AUTRES 0.3 Ax de rente 95.4 Ax de compagnie 4.4

Les élevages industriels imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…)

Utilisation des antibiotiques chez l’animal données 2012 (Anses-ANMV) 85%

Feedlots, USA

CMI Problèmes liés à la distribution collective par voie orale Très grande variabilité des concentrations sanguines n = 215 Doxycycline CMI La dose qui devrait être administrée au groupe dépend de la variabilité inter-individuelle

Problèmes liés à la distribution collective par voie orale Très grande variabilité des concentrations sanguines AB dans l’aliment AB dans l’eau de boisson Enjeux déterminants de l’optimisation des systèmes de distribution des antibiotiques

Quelle antibiothérapie pour préserver les flores commensales? Durée de traitement Pression de sélection

Quelle antibiothérapie pour préserver les flores commensales? Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire qui valident des durées de traitement optimales Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement n’est pas confortée par une preuve solide » « pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés » d’après Organisation Mondiale de la Santé

5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Quelle antibiothérapie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique 5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450 FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 750 mg pendant 5 jours 500 mg pendant 10 jours =

3 jours de traitement = 10 jours de traitement Quelle antibiothérapie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Roede et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie d’hospitalisation

Quelle antibiothérapie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhinopharynx AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 5 j de traitement Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370

Durée d’exposition différente Il faut questionner les formulations longue-action Flores commensales Durée d’exposition différente concentrations Seuil Temps “efficace” identique Inoculum pathogène Temps