UN VENIN MORTEL POUR SAUVER DES VIES : L’histoire d’ Intégrilin®

EPIDEMIOLOGIE 130 000 cas d’Angor instable et IDM sans onde Q Pronostic à court terme 7 à 9% d’IDM ou décès à J30 (sous ttt conventionnel) Les coronaropathies sont un problème majeur de santé public

PHYSIO-PATHOLOGIE Coronaropathies = Trouble de l’agrégation plaquettaire Hémostase physiologique La thrombose Objectif du traitement

L ’hémostase physiologique Lésion endothéliale Mise à nu du sous-endothélium Clou plaquettaire Cascade de coagulation Vasoconstriction Arrêt de l ’hémorragie

Formation du clou plaquettaire Plaquette GP IX GP IIb/IIIa Adhésion plaquettaire : GP IX, vWF Activation : ADP, thrombine, collagène... Agrégation : GP IIb/IIIa, fibrinogène vWF Endothélium Sous-endothélium

Hémostase physiologique Fibrinogène Calcium Membrane plaquettaire Récepteur GPIIb/IIIa

Hémostase physiologique Thrombose Plaque d ’athérome fixée à la paroi Augmente de volume, se fissure, se rompt Lésion endothéliale Mise à nu du sous-endothélium Clou plaquettaire Cascade de coagulation Vaso-constriction Mise à nu du sous-endothélium Clou plaquettaire Cascade de coagulation Vaso-constriction Thrombus (caillot sanguin) Arrêt de l ’hémorragie

La thrombose Exagération du processus physiologique Le thrombus provoque:  obturation totale  IDM avec onde Q obturation partielle  IDM sans onde Q et AI

Objectifs du traitement Objectifs du traitement de l ’angor instable Prévention de l ’évolution vers l ’IDM avec onde Q ou la mort subite Régression très rapide de la symptomatologie angineuse Stabilisation de la plaque d ’athérome

Principes de traitement Augmente de volume, se fissure, se rompt Mise à nu du sous-endothélium Clou plaquettaire Cascade de coagulation Vasoconstriction Thrombus (caillot sanguin) Plaque d ’athérome fixée à la paroi Antiagrégants plaquettaires Anticoagulants Thrombolytiques

DU VENIN A L’EPTIFIBATIDE Histoire du devt des inhibiteurs des GPIIb/IIIa De la Barbourine au candidat médicament Synthèse de l’eptifibatide

Dvt des inhibiteurs GPIIb/IIIa m7E3 Fab  Anticorps monoclonal murin EI : immunogénicité, thrombocytopénie 7E3 IgG (c7E3 = Abciximab) IgG chimère murin-humain Spécificité de liaison identique, antigénicité réduite Saignements majeurs (dissociation lente)

De la Barbourine au candidat médicament (1) Activité antithrombotique des venins : Désintegrines Sistrirus barbouri

Les désintégrines se lient aux intégrines telles que le récepteur du fibrinogène GPIIb/IIIa

De la Barbourine au candidat médicament (1) Activité antithrombotique des venins : Désintegrines Rôle de la structure primaire : 1. séquençage de nbses désintégrines (ex : echistatine,elegantine, flavoridine…) Sistrirus barbouri

Structure primaire des désintégrines +---------+ +-----------+ +--------I---------I----------------------------+ I I I I I I xxxxxCxCxxxxxxCCxxxxCxxxxxxxCxxxxCCxxCxxxxxxxCxxxRGDxxxxCxxxxxxCxxxxxx I I I I I I +--------------+ +-----------------------+ +-----------------------------+ - 70 aa - nbses Cys => ponts S-S - séquence RGD (Arg,Gly,Asp) seq RGD: site de reconnaissance des intégrines (ex: GP IIb/IIIa) Pb: manque de spécificité de liaison => Screening de 62 venins

Structure primaire de la Barbourine Barbourine = seule spécifique du GP IIb/IIIa Séquençage: 1 11 21 31 41 51 1 EAGEECDCGS PENPCCDAAT CKLRPGAQCA DGLCCDQCRF MKKGTVCRVA KGDWNDDTCT 60 61 GQSADCPRNG LYG Rôle du KGD dans la spécificité: - substitution Lys sur les autres venins - formes tronquées de la barbourine + KGD => spécificité

De la Barbourine au candidat médicament (1) Activité antithrombotique des venins : Désintegrines rôle de la structure primaire : spécificité rôle de la structure tertiaire : présentation conformationnelle, liaison haute affinité Sistrirus barbouri

DESINTEGRINE : STRUCTURE TERTIAIRE Flavoridine Echistatine Etudes RMN, CAO : affinité influencée par : - res aa adjacents - taille du cycle (S-S)

De la Barbourine au candidat médicament (2) Barbourine : conclusion Spécificité : KGD Affinité : aa adjacents, taille cycle Mais barbourine trop volumineuse: Pb d ’élimination Probable immunogénicité Conception de peptides synthétiques: Petits Cycliques KGD et présentation conformationnelle

Synthèse de l’Eptifibatide (1) Heptapeptide cyclisé par un pont disulfure 6 aa dont 1 résidu cystéine amide et 1 mercaptopropionyl Inhibiteur puissant, spécifique de la GpIIb/IIIa Séquence de reconnaissance peptidique “KGD”

Dénomination chimique : Cyclo(S-S) de [N6-carbamimidoyl - N2 - (3- sulfanylpropanoyl)- L- lysyl]- glycyl - L- aspartyl - L- tryptophyl -L- propyl - L- cystéinamide

Synthèse de l’Eptifibatide (2) Principe de synthèse=persilylation - protection du -COOH - ” des grpts fnels latéraux - Diminution de la basicité -NH2 ( En milieu liquide, brevet Peptisyntha, Bruxelles)

EPTIFIBATIDE EN PRATIQUE Indications, posologies, modes d ’administration Mécanisme d ’action Effets secondaires

Indications, posologies, modes d ’administration Prévention de l ’infarctus du myocarde précoce chez patients adultes présentant un angor instable ou IDM sans onde Q avec dernier épisode de douleur survenu dans les 24h, accompagné d ’anomalies de l ’ECG et/ou élévation des enzymes cardiaques Administraion IV, Bolus 180µg/kg puis perfusion continue 2µg/kg/min

Effets secondaires Hémorragie (le plus souvent mineures) Hypotension artérielle discrète

CONCLUSION Un IDM ou un décès évités pour 66 patients traités par trithérapie (Integrilin, aspirine, héparine) L ’Eptifibatide a ouvert une nouvelle voie de traitement, celle de l ’inhibition des GPIIb/IIIa