Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre Pr J Alexandre Oncologie médicale GH Cochin Hôtel Dieu jerome.alexandre@cch.aphp.fr DES gyneco med 2013

The Cancer Genome Atlas Project La pratique en 2013 The Cancer Genome Atlas Project Nouveaux facteurs pronostics Nouvelles cibles thérapeutiques PI3 kinase/AKT/mTOR HER2 Cycline E DES gyneco med 2013

2013: Les choix thérapeutiques sont essentiellement guidés par l’histologie Taux de rechute à 5 ans (stades 1): Traitement Types 1: Endométrioïde G1 ou 2 Endométrioïde G3 7% 30% - Pas de traitement adjuvant ou curiethérapie Hormonothérapie efficace - Curages + Traitements adjuvants: radiothérapie +/- chimiothérapie - HT inefficace Types 2: Papillaire séreux Cellules claires Carcinosarcomes 40% 50% Mauvais pronostic quelque soit le stade, chirurgie type « ovaire » Traitement adjuvant DES gyneco med 2013

Limites de la classification histologique - Concordance imparfaite avec les anomalies moléculaires: Nombre de gènes exprimés de façon différentes (facteur ≥ 2) entre: Mhawech-Fauceglia P et al. PlosOne 2011 - Hétérogénéité tumorale - Variabilité d’interprétation histologique DES gyneco med 2013

373 carcinomes de l’endomètre, endométrioïdes ou séreux Analyse génomique extensive: altérations du nombre de séquences (amplification, délétion), séquençage des exomes, profil d’expression génomique Identification de 4 types moléculaires: POLE+ Séreux (« serous-like ») Micro-satellite instable (MSI) Micro-satellite stable (MSS) DES gyneco med 2013

2 types moléculaires au pronostic très différent Principales Caractéristiques Histologie Pronostic 1-POLE (7%) Mutation du domaine exonucléase (POLE) de la DNApol epsilon (100%); taux très élevé de mutations mais peu d’amplification/délétion Endométrioïde 50% sont de G3 Très bon pronostic 4-Séreux et « séreux-like » (25%) Instabilité génomique (amplifications/délétions ++), mutations de TP53 (surexpression en IHC) Séreux le plus souvent Endométrioïde G3 (25% des G3, 5% des G1-2) Mauvais DES gyneco med 2013

2 types moléculaires au pronostic très différent Histologie « séreuse » bien corrélée au sous-type moléculaire Mauvaise corrélation avec le grade des endométroïdes: 25% des G3 sont à grouper avec les séreux (très mauvais pronostics) 5-10% sont POLE+ (très bon pronostic) DES gyneco med 2013

Carcinome « serous-like »: Une famille de cancers à forte instabilité génomique: DES gyneco med 2013

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2 types moléculaires de pronostic intermédiaire Principales Caractéristiques Histologie Pronostic 2-MSI + (30%) Phénotype MSI, le plus souvent perte d’expression de MLH1 (méthylation du promoteur), taux de mutation élevé Endométrioïde de G1 à 3 25-30% sont de G3 Intermédiaire 3- MSS (40%) Pas d’instabilité des séquences micro-satellites, taux faible de mutation et d’anomalie de copies, +/- amplification de 1q G1-2 surtout DES gyneco med 2013

Amplification du 1q Retrouvée dans 20% des stades 1 endométrioïdes (n=210) G1-2 dans 80% des cas Le plus souvent MSS L’amplification du 1q pourrait permettre de sélectionner des K endométrioïdes de G1-2 de mauvais pronostic DES gyneco med 2013 Pashtan et al. ASCO 2013

Cibles thérapeutiques La voie PI3-Kase-AKT-mTOR PI3K-R1 La voie PI3-Kase-AKT-mTOR Activée dans 93% des carcinomes de l’endomètre: Anomalies spécifiques des MSI+ et MSS: Inactivation PTEN: 75-90% Inactivation PI3K-R1: 35-40% Mutation activatrice PI3K-CA: 50% qlq soit le type DES gyneco med 2013

Utilisation d’inhibiteurs spécifiques: dérivés de la rapamycine - Activité globalement faible - Limitée aux types 1 Influence du type d’anomalies Moléculaires ? Activation d’autres voies de signalisation parallèles : Ki-RAS, Récepteurs aux oestrogènes ? DES gyneco med 2013

Pourquoi les analogues de la rapamycine sont peu efficaces ?? Rétro-contrôle négatif dépendant de mTORC2 Interconnexions entre voies de signalisation : Ras/raf/MAPK RE++ DES gyneco med 2013

Inhibiteurs de 2e génération Supériorité des modèles précliniques …essais en cours DES gyneco med 2013

Associations thérapeutiques A des inhibiteurs de MAPK: action synergique de l’association, surtout lorsqu’existe une mutation de Ki-Ras A une hormonothérapie par IA: Modèle du cancer du sein++ Une phase II non contrôlée montrant des résultats prometteurs Toxicité de l’association avec un progestatif: une phase II interrompue DES gyneco med 2013

Type séreux - like HER2 Cycline E Amplification dans 25% des cas Place du trastzumab ?? Cycline E Amplification dans 30% des cas Utilisation d’inhibiteurs du cycle cellulaire ? DES gyneco med 2013

Conclusion La classification histologique reste un élément fondamental pour l’évaluation pronostique mais qui pourra s’enrichir de l’analyse moléculaire Des recherches moléculaires simples pourraient permettre d’affiner les choix thérapeutiques pour les grades 3: mutation POLE, surexpression TP53 Pronostic hétérogène des grade 1-2: intérêt potentiel de l’amplification du 1q à confirmer Intérêt pronostic des classifications mais aussi pour prédire l’efficacité des thérapeutiques DES gyneco med 2013