L’ ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS FAUT-IL AMÉLIORER L’ ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS CHEZ LE SUJET ÂGÉ ? Pr. Jean Doucet Service de Médecine Interne Gériatrique CHU de Rouen APNET

FAUT-IL AMÉLIORER L’ ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS CHEZ LE SUJET ÂGÉ ? Il est raisonnable, prudent, éthique et légal de réaliser des essais thérapeutiques. Essais thérapeutiques gériatriques FAUT-IL AMÉLIORER L’ ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS CHEZ LE SUJET ÂGÉ ? Est-il raisonnable, prudent, éthique et légal de pouvoir prescrire, voire de prescrire un médicament à des malades ne correspondant pas à ceux chez qui ce médicament a été étudié ?

« L’énorme marge thérapeutique du MOGADON® élimine pratiquement le risque de conséquences graves en cas d’intoxication volontaire ou accidentelle, même après absorption de doses 20 à 40 fois supérieures à la normale » Vidal 1966

FAUT-IL AMÉLIORER L’ ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS CHEZ LE SUJET ÂGÉ ? Essais thérapeutiques gériatriques Du rationnel scientifique à la réalité des résultats Conséquences : questions non résolues Des solutions réglementaires… et autres

ÉTAT DES LIEUX RATIONNEL Essais thérapeutiques gériatriques Essais thérapeutiques Informations pré-AMM Extrapolation raisonnable Règles d’utilisation Evaluation post-AMM

ÉTAT DES LIEUX RATIONNEL : LES ESSAIS PRÉ-AMM Seuls les essais thérapeutiques prospectifs pré-AMM donnent des informations scientifiques fiables sur un nouveau médicament ou une nouvelle indication. Essais contrôlés randomisés en double aveugle (phases II-III)  Caractéristiques pharmacocinétiques (métaboliques)  Efficacité et tolérance du médicament seul vis-à-vis de la pathologie unique dans une population précise ÉTAT DES LIEUX RATIONNEL : LES ESSAIS PRÉ-AMM Essais thérapeutiques gériatriques

L’AMM et la Transparence autorisent la prescription du médicament en fonction des indications, des conditions d’utilisation et des autres médicaments comparables Informations disponibles dans le RCP  Modalités générales et spécifiques de mise en route du traitement Adaptation posologique Précautions d’emploi en fonction des groupes spécifiques  Modalités de surveillance  Interactions médicamenteuses ÉTAT DES LIEUX RATIONNEL : LES ESSAIS PRÉ-AMM Essais thérapeutiques gériatriques

LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE… - Modifications physiologiques  pharmacologiques : cinétiques (fonction rénale, nutrition…) dynamiques (P.A., cardio-vasculaire, vigilance…) - Polypathologie (cardio-vasculaire, métabolique, neurologique…) - Polymédication : cardio-vasculaires, psychotropes  interactions - Risque majoré d’effet indésirable Essais thérapeutiques gériatriques Le malade âgé n’est pas un malade comme un autre ! LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE…

LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE… - HTA, diabète, insuffisance cardiaque, pathologies rhumatismales.. Essais thérapeutiques gériatriques LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE… Les malades âgés ne reçoivent pas seulement des médicaments « gériatriques » ! - Ostéoporose, démence…

LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE… Lors de l’autorisation de mise sur la marché, la connaissance du médicament n’est à juste titre que partielle. - Le médicament a une « certaine » efficacité, - avec un rapport bénéfice / risque « globalement » favorable - dans une (des) indication(s) précise(s) - pour un (des) groupe(s) de malades bien défini(s). LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE… Essais thérapeutiques gériatriques

LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE… Lors de l’AMM, certaines informations du dossier sont absentes, non disponibles ou non pertinentes - Efficacité dans les groupes à risque : sujets âgés, insuffisants rénaux… - Tolérance (événements rares) LA RÉALITÉ EST DIFFÉRENTE… Essais thérapeutiques gériatriques

CONSÉQUENCES LORS DE l’AMM... Des projets de RCP parfois imprécis : Projets de RCP de médicaments en 2004 : « Sujet âgé : Des études de pharmacocinétique menées chez des sujets de 55 à 70 ans… » « Chez les sujets âgés à fonction rénale normale pour l’âge… » CONSÉQUENCES LORS DE l’AMM... Essais thérapeutiques gériatriques Une extrapolation parfois excessive des résultats aux malades rencontrés quotidiennement

ET QUESTIONS FRÉQUENTES NON RÉSOLUES... Médicaments cardio-vasculaires neuro-psychiatriques antidiabétiques hypolipémiants hormonothérapie anti-inflammatoires … EXEMPLES ACTUELS ET QUESTIONS FRÉQUENTES NON RÉSOLUES... Essais thérapeutiques gériatriques

MÉDICAMENTS CARDIO-VASCULAIRES (1)  AVK et Fibrillation auriculaire: - en pratique quotidienne  70 %  70 ans - 5 principaux essais (AVC)  20 %  75 ans (Rochon 1995) AVK ou AAP ? (Gullov Arch Int Med 1998) (Gréboval Fund Clin Pharm 2006) MÉDICAMENTS CARDIO-VASCULAIRES (1) Essais thérapeutiques gériatriques HBPM et traitement curatif de la MVTE

Héparinothérapie curative et personnes âgées Etude prospective : 111 malades 67 % de malades > 75 ans 19 % des malades : Cl. créatinine < 30 ml/mn Indications : MVTE, FA, ischémie myocardique Prescriptions hors AMM : 28 % Posologie initiale inadaptée : 20 % Surveillance inadaptée : 30 % (plaquettes) Effets indésirables : 15 %  Limites des essais thérapeutiques… …et des informations officielles (Geffroy. Pr Med 2002) Essais thérapeutiques gériatriques

MÉDICAMENTS CARDIO-VASCULAIRES (2) Antagonistes calciques, IEC / ARA II, HTA et troubles cognitifs MÉDICAMENTS CARDIO-VASCULAIRES (2) Essais thérapeutiques gériatriques IEC / ARA II et insuffisance cardiaque Spironolactone et insuffisance cardiaque (Ko 2006) … + IEC ? Bêta-bloquants et insuffisance cardiaque

MÉDICAMENTS CARDIO-VASCULAIRES (3) Efficacité / tolérance comparées des anti-agrégants plaquettaires aspirine, clopidogrel (Etude CAPRIE) Efficacité / tolérance des associations AAP – anticoagulant (Shireman Stroke 2004) (Buresly Arch Int Med 2005) MÉDICAMENTS CARDIO-VASCULAIRES (3) Essais thérapeutiques gériatriques

MÉDICAMENTS NEURO-PSYCHIATRIQUES Troubles psycho-comportementaux de la démence Antipsychotiques atypiques (rispéridone) (Lee BMJ 2004) Anti-épileptiques thymo-régulateurs (carbamazépine, valproate) Benzodiazépines, métabolites et élimination rénale Médicaments anticholinergiques et troubles cognitifs MÉDICAMENTS NEURO-PSYCHIATRIQUES Essais thérapeutiques gériatriques

CONSÉQUENCES APRÈS L’AMM… RCP de Rispéridone : «sujet âgé » Une posologie initiale de 0,5 mg, 2 fois par jour, est recommandée. Cette posologie devra être adaptée individuellement par paliers journaliers de 0,5 mg, 2 fois par jour, jusqu'à une posologie de 1 à 2 mg, 2 fois par jour. … L'expérience étant limitée chez le sujet âgé, la rispéridone sera utilisée avec précaution dans cette classe d'âge. (Vidal 2006) CONSÉQUENCES APRÈS L’AMM… Essais thérapeutiques gériatriques

CONSÉQUENCES APRÈS L’AMM… RCP de Lexomil®, Urbanyl®, … « Pharmacocinétique »  « Sujet âgé : Le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale, avec une augmentation des concentrations à l'équilibre et des demi-vies. Il importe de diminuer les doses, au moins dans un premier temps. »  (Vidal 2002) CONSÉQUENCES APRÈS L’AMM… Essais thérapeutiques gériatriques

MÉDICAMENTS ANTIDIABÉTIQUES Problème de l’Ozidia®… MÉDICAMENTS ANTIDIABÉTIQUES Essais thérapeutiques gériatriques Glinides Pas d’étude pharmacodynamique après 75 ans. Glitazones et diabète de type II Etudes post-hoc Analogues de l’insuline Insuline inhalée (Doucet Diab Met 2005)

MÉDICAMENTS HYPOLIPÉMIANTS Statines Peu d’études après 70 ans Prévention secondaire ou risque cardio-vasculaire élevé HPS : simvastatine LIPID : pravastatine PROSPER : pravastatine MÉDICAMENTS HYPOLIPÉMIANTS Essais thérapeutiques gériatriques

Traitement hormonal de la ménopause (THM) HORMONOTHÉRAPIE Essais thérapeutiques gériatriques Traitement hormonal de la ménopause (THM) Testostérone et hypogonadisme masculin Etudes de 18 à 70 ans ! Testostérone et activité sexuelle féminine Etudes de 25 à 75 ans !

- 2.3 % > 65 ans ; 0 % > 80 ans (Ferrell. Ann Int Med 1995)  AINS : - 83 essais n = 9600 - 2.3 % > 65 ans ; 0 % > 80 ans (Ferrell. Ann Int Med 1995) Coxibs Efficacité / Tolérance Intérêt de la protection gastrique ? Interactions médicamenteuses (AVK) Essais thérapeutiques gériatriques MÉDICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES

LES SOLUTIONS PASSENT PAR L’ANALYSE La conception de l’essai thérapeutique est scientifique … et stratégique (financière) : Efficacité privilégiée au détriment de la tolérance Malades très homogènes, avec une seule pathologie - Patients inclus = « healthy young-old patients » < 70 ans (Avorn 1990) - Limitation des risques (décès, événement indésirable). - Méconnaissance des caractéristiques gériatriques (fonction rénale). - Analyse du sous-groupe « sujet âgé » non prévue. LES SOLUTIONS PASSENT PAR L’ANALYSE DES CAUSES Essais thérapeutiques gériatriques

LES SOLUTIONS PASSENT PAR L’ANALYSE Essais thérapeutiques gériatriques Lors de la réalisation de l’essai thérapeutique : - Réticence des malades (entourage), des médecins et des soignants. - Consentement éclairé mal accepté… ou impossible (tr. cognitifs). - Prévalence importante d’altérations rénales - ou d’associations médicamenteuses.  « Non-inclusion » LES SOLUTIONS PASSENT PAR L’ANALYSE DES CAUSES - Effet indésirable ou événement intercurrent ? - Sorties d’essai non documentées (EWPHE : 65%, Gurwitz 1991)

SOLUTIONS RÉGLEMENTAIRES L’EMEA et la FDA « recommandent » d’évaluer les nouveaux médicaments chez les P.A… EMEA 1995, FDA J Ger Drug Ther 1990 - Les patients inclus doivent être représentatifs de la population traitée - Etudes pharmacocinétiques / élimination rénale et hépatique / interactions - Etudes pharmacodynamiques : psychotropes et médicaments du SNC  « Recrutement minimum de 100 patients > 65 ans »  « Evaluer les patients > 75 ans / population-cible » SOLUTIONS RÉGLEMENTAIRES Essais thérapeutiques gériatriques

QUELLES SOLUTIONS COMPLÉMENTAIRES ? 1- Développer les essais thérapeutiques pré-AMM spécifiques (Lassale Thérapie 2001) - Essais contrôlés randomisés, mais... - Méthodologie adaptée, plus simple critères d’exclusion limités (médicaments, fonction rénale) simple aveugle ? - Distinguer les malades > 75 ans et > 85 ans - Évaluer l’efficacité et la tolérance - Comparer avec un médicament de référence plutôt qu’un placebo QUELLES SOLUTIONS COMPLÉMENTAIRES ? Essais thérapeutiques gériatriques

QUELLES SOLUTIONS COMPLÉMENTAIRES ? Essais thérapeutiques gériatriques 2- Utiliser les essais thérapeutiques pré-AMM « classiques » - Dégager des informations par l’analyse de sous-groupes d’âge et par rapport à la fonction rénale - Documenter les non-inclusions - Documenter les sorties d’essais QUELLES SOLUTIONS COMPLÉMENTAIRES ?

QUELLES SOLUTIONS COMPLÉMENTAIRES ? Essais thérapeutiques gériatriques 3- Développer des études post-AMM solides - Recommandations et recherche actuelle (HAS, INSERM), en lien avec la pharmacovigilance - Orienter sur les patients > 80 ans la tolérance des médicaments en situation de comorbidité (CV, rénale, métabolique…) et de co-prescription médicamenteuse (IAM) QUELLES SOLUTIONS COMPLÉMENTAIRES ?

Une importante évolution est indispensable Essais thérapeutiques gériatriques Une importante évolution est indispensable aux niveaux français et européen EN CONCLUSION… Rôle des agences (AFSSAPS, HAS) … mais aussi des médecins et pharmaciens « de terrain » pour inciter et conseiller les promoteurs (industriels) à évaluer les médicaments chez les personnes âgées.