HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE CANCER DU SEIN : Quoi de neuf en 2004 ? A. Floquet Institut Bergonié, Bordeaux . NOUMEA , Octobre 2004 .

INTRODUCTION Avec plus de 40 000 NC par an en France, le cancer du sein est un enjeu thérapeutique majeur . La découverte des récepteurs hormonaux et de l ’impact de l ’hormonothérapie a représenté un des plus grands progrès dans la prise en charge de ces cancers . Méta analyse de Péto , 1995 Bénéfice en situation adjuvante chez la femme ménopausée ou non N + ou N - axillaire ; si la tumeur est RH+ .

INTRODUCTION Tamoxifène 20 mg / j pour 5 ans : amélioration de la survie sans rechute de la survie globale diminution du nombre de cancer controlatéral avec une toxicité acceptable .

INHIBITEURS DE L ’AROMATASE ( IA) androgènes ---> oestrogènes ovaire ( femme non ménopausée ) tissus extra ovariens : graisse, foie, muscles et tissu mammaire ( femme ménopausée ) existe aussi au niveau de la tumeur mammaire . IA bloquent la synthèse des oestrogènes : compétition avec androstènedione ( IA stéroidiens ) couplage avec le fer du cytochrome P450 ( IA non stéroidiens ) . Aromatisation = production oestrogènes chez la femme ménopausée, d ’origine extra ovarienne.

LES MOYENS DISPONIBLES Plusieurs inhibiteurs de l ’aromatase : comparés au ttt de référence : l ’amino glutéthimide ou Orimétène® de plus en plus spécifiques, de plus en plus puissants et de mieux en mieux tolérés Inhibiteurs de 2 ème et 3 ème générations : stéroidien : exemestane ou Aromasine® non stéroidiens : anastrazole ou Arimidex® létrozole ou Fémara ®.

Selective versus non selective aromatase inhibition Cholesterol Multiple steps involving P – 450 enzymes and production of steroid intermediates Selective inhibitors Non selective inhibitors Aldosterone Cortisol Androstenedione Testosterone Estrone Estradiol Federman DD. The Adrenal. In: Dale DC, Federman DD, eds. Scientific American Medicine. Section 3. Subsection IV. © 1997 Scientific American Inc. All rights reserved. Selective Inhibitors is cyan Nonselective Inhibitors is yellow-orange arrows are yellow.

LES SITUATIONS THÉRAPEUTIQUES ADJUVANTES +++ Curabilité potentielle Après traitement locorégional Après chimiothérapie PALLIATIVES Place des IA acquise en 1 ère L Stratégie thérapeutique NEOADJUVANTE Concept en validation

HORMONOTHÉRAPIE ADJUVANTE FEMMES MENOPAUSEES : place des IA tam 5 anastrozole 5 tam + anastrozole 5 T = 5 ans dont 1 bras 5 ans Tam ATAC R tam 5 letrozole 5 tam 2  letrozole 3 letrozole 2  tam 3 Big 1– 98 (FNCLCC) R tam 3 anastrozole 3 ARNO : tam 2 R tam 2 exemestane 2 ICCG : tam 3 (PACS 02) R

HORMONOTHÉRAPIE ADJUVANTE FEMMES MENOPAUSEES : place des IA T > 5 ans letrozole 5 placebo 5 MA 17 (NCIC, EORTC) tam 5 R exemestane 2 placebo 2 NSABP B33 tam 5 R

ATAC Anastrozole, Tamoxifen Alone or in Combination Critère principal : survie sans événement , tolérance 9 366 patientes ménopausées , de 07/96 à 03/00 Opérables, tout T, tout N ( N+ 33 à 35 % ) Suivi médian : 33,3 mois Événements : 1 079 Récidives 770 Décès 234 Cancer controlatéral 75 Double aveugle

ATAC : Résultats Événements Anastrozole Tamoxifène Anastrozole + Tamoxifène Récidives 223 264 283 Décès 80 82 72 Cancer controlatéral 14 33 28 Total 317 379 383

Essai ATAC : Résultats Événements Anastrozole Tamoxifène n = 3125 n = 3116 Rechute locale 67 83 Rechute à distance 158 182 Cancer controlatéral 14 33 • infiltrant 9 30 • in situ 5 3 Décès avant rechute 78 81

Essai ATAC : Résultats Survie sans maladie Bénéfice absolu à 3 ans A > T : HR = 0,83 (0,71–0,96) p = 0,013 Bénéfice absolu à 3 ans A = 89,4% T = 87,4%

Essai ATAC : Résultats Toxicité significativement en faveur Anastrozole Anastrozole Tamoxifène n = 3092 n = 3093 Cancer endomètre 3 ( 0,1 %) 15 ( 0,7 %) (pat hystérectomisées exclues 2229 pat 2237 pat ) Hémorragies vag 147 ( 4,8 %) 270 ( 8,7 % ) Pertes génitales 94 ( 3 %) 378 (12,2 %) B de chaleur 1082 ( 35 %) 1246 (40 %) AVC ischémique 34 ( 1,1 % ) 70 ( 2,3 % ) A.Th embolique 68 ( 2,2 %) 116 ( 3,8% )

Essai ATAC : Résultats Toxicité significativement en faveur de Tamoxifène Anastrozole Tamoxifène n = 3092 n = 3093 Musculo – articulaire 936 ( 30,3 % ) 732 ( 23,3 % ) Fractures 219 ( 7,1 % ) 137 ( 4,4 % )

Essai ATAC : Résultats Pas de différence Anastrozole Tamoxifène n = 3092 n = 3093 N vomissements 346 ( 11,2 % ) 339 ( 11 % ) Fatigue 512 ( 16.6 % ) 491 ( 15,9 % ) Isch cardiaque 86 ( 2,8 % ) 67 ( 2,2 % ) Cataracte 124 ( 4 % ) 139 ( 4,5 % )

ESSAI ATAC : CONCLUSION L ’Anastrozole est supérieur au Tamoxifène en adjuvant avec un profil de tolérance immédiate favorable étude pivotale d ’obtention de l ’AMM dans l ’indication.

ESSAI MA–17 Critères d ’inclusion : Schéma de l ’étude : femme ménopausée tumeur du sein prouvée, ER + et /ou PR+ ou inconnus tout statut ganglionnaire en rémission complète après 5 ans de Tamoxifène. Schéma de l ’étude : 5 ans de Tam 20 mg / jour randomisation 5 ans de placébo 5 ans de Létrozole Critère principal : survie sans maladie Critères analyse et arrêt de l ’étude prévus.

ESSAI MA–17 : Résultats Létrozole : n = 2575 Placebo : n = 2582 Analyse intermédiaire : suivi médian de 2.4 ans : 207 événements 132 dans le bras Placébo 75 dans le bras Létrozole événements ( P/ L ): rechute loco régionale : 14 / 30 rechute à distance : 47 / 76 cancer du sein controlatéral : 14 / 26 SSM à 4 ans : Létrozole : 93 % Placébo : 87 % ( p= 0.00008)

ESSAI MA–17 Objectif atteint à la 1 ère analyse intermédiaire Suivi médian : 2,4 ans (1/4 des patientes suivies plus de 30 mois) Létrozole diminue le risque de rechute de 43% (p= 0.00008) il améliore la SSM à 4 ans de 6 % / placébo ( 93 vs 87 %) Il diminue l ’incidence de cancer contro lat de 46 % avec une bonne tolérance immédiate.

ESSAI ICCG Critères d ’inclusion : Traitement : Résultats: ménopause sans maladie après 2 à 3 ans de tam adjuvant Traitement : randomisation entre poursuite du tam et exemestane Résultats: en faveur exemestane en survie sans rechute.

CONCLUSION Chez la femme ménopausée , les inhibiteurs de l ’aromatase ( IA ) représentent une nouvelle famille thérapeutique dans le cancer du sein. Les IA ont détrôné le tamoxifène en première ligne métastatique . L ’Anastrozole est supérieur au Tamoxifène en adjuvant , Avec un bénéfice certain sur la survie sans rechute et sur l ’incidence de cancer controlatéral . Le Létrozole apporte un bénéfice significatif en SSR après 5 ans de Tam avec une tolérance acceptable. L ’Exemestane apporte un bénéfice significatif en SSR après 2 à 3 ans de tam par rapport à 5 ans de tam.

CONCLUSION Le schéma optimal en terme de durée ou de séquence de traitement est en cours d ’ évaluation dans de nombreux essais cliniques. Pas de données disponibles en survie globale La toxicité immédiate leur est favorable mais qu ’en est il de la toxicité à long terme ? Cas particulier des «  jeunes ménopausées » De nombreuses associations des IA avec d ’autres types de traitements sont en cours d ’évaluation ( biphosphonates, trastuzumab, anti cox 2, agonistes de la GnrH, chimiothérapies…) .

RECOMMANDATIONS Un traitement adjuvant par IA est recommandé : si risque métastatique élevé si risque de complications au tamoxifène si résistance probable au tamoxifène ( c erb 2 +++ )