Mélanie Bidaut Garnier Master 2 ERCE 27 mars 2015 – DES Santé Publique Pr Monnet Pr Delbosc Cohorte rétrospective de patients greffés de cornée - Quelques problèmes - Mélanie Bidaut Garnier Master 2 ERCE 27 mars 2015 – DES Santé Publique

Étude BELIEVE en résumé Étude Bisontine d’Estimation de la survie des greffons cornéens à Long terme à partir des données de suivi Internes au CHRUB – EValuation Epidémiologique clinique Rationnel : variabilité survie long terme + variabilité/incertitude facteurs pronostiques survie long terme d’une population à une autre et d’une étude à une autre Objectif : décrire survie et chercher facteurs pronostiques survie > 5 ans des greffons des patients pris en charge au CHU Besançon Design : cohorte rétrospective, patients opérés entre 1983 et 2012, suivis jusqu’au 31 décembre 2014 CJP = échec de greffe

Une liste de problèmes… Les perdus de vue… L’évènement est en compétition avec le décès du patient… et la mortalité n’est pas bien connue dans la population incluse La survenue de l’évènement peut être progressive La date de consultation ne correspond pas toujours à la date de survenue de l’évènement / consultations irrégulières (pb accessibilité OPH, compliance, ou méconnaissance de survenue d’un échec) Et enfin, nous avons 2 yeux…

1er problème Les PV : CAT ? TEC complète base de données à partir des dossiers papiers Appeler les patients… Étude en « conditions réelles »… Récupérer le statut vital…

Le risque compétitif de décès 2ème problème Le risque compétitif de décès CJP = survenue événement = échec de greffe 1/3 patients ≥ 70 ans le jour de leur 1ère greffe Donc % décédés attendu non négligeable après 5 ans suivi Le décès exclut la survenue de l’échec… Risque décès(t) simultanément au risque échec(t) Survenue d’un événement censure l’autre = risque compétitif Risque compétitif = on s’intéresse à tous les évènements

Le risque compétitif de décès 2ème problème Le risque compétitif de décès Analyse classique de survie : Censure à droite des sujets décédés, considérés à risque d’échec indéfiniment (le patient décédé ne peut présenter d’échec). On sur-estime donc le risque d’échec Cox : les évènements (décès, échec …) sont considérés indépendants ≠ vie réelle Modèle sans hypothèse d’indépendance : Fine & Gray, plus proche de la réalité “semiparametric proportional hazards model for the subdistribution” = sous distribution paramétrique de chaque évènement Repose sur l’incidence cumulée (tous les évènements sont pris en compte) = comparer la probabilité de risque de chaque évènement Fine & Gray, Journal of the American Statistical Association, 1999

Statut vital inconnu, CAT ? 2ème problème Statut vital inconnu, CAT ? X% patients ≥ 70 ans PV dans les 2 ans (recul ≥ 2 ans) Contre Y% pour les < 70 ans (X>Y) Interrogation RNIPP : demande autorisation CNIL nécessaire (démarches en cours…) Possibilité de se servir des taux de mortalité attendus dans notre population, selon l’INSEE… ?

3ème : La survenue de l’évènement peut être progressive 3ème et 4ème problèmes 3ème : La survenue de l’évènement peut être progressive CJP = échec de greffe Rejet : survenue par crise d’aggravation progressive Date retenue : 1è CS constatant les symptômes Déficit endothélial : survenue progressive (mois, années) Date retenue : 1è CS où « échec, regreffe discutée » 8

4ème : consultations irrégulières, éloignées de l’échec… 3ème et 4ème problèmes 4ème : consultations irrégulières, éloignées de l’échec… échec Date de survenue retenue 9

Risque = f(t) ???? 2 catégories de modèles 3ème et 4ème problèmes Risque = f(t) ???? 2 catégories de modèles Le temps est une variable continue (date survenue événement précise) = modèle de Cox Le temps est une variable discrète (date survenue événement comprise entre 2 dates) = modèle à temps discret Évènement Formule avec facteurs explicatifs

Singer and Willet, 1993 (Harvard University) 3ème et 4ème problèmes « It’s About Time » Taux Probabilité période 1 2 3 4 = évènement Singer and Willet, 1993 (Harvard University)

3ème et 4ème problèmes Modèle à temps discret : nombre d’évènements diagnostiqués par période définie 5 a 6 a 7 a 8 a 27 a 28 a … T 10 T 11 T 12 T 32 12

Modèle à temps Continu (Cox) Quels facteurs pronostiques liés à la survie ? Rapport de Risque instantané pour chaque facteur proportionnalité des risques constant au cours du temps quel que soit le risque de base Pas d’estimation de risque de base Cox, 1972 (Harvard University)

Singer and Willet, 1993 (Harvard University) Modèle à temps discret Quelle probabilité d’échec à chaque période ? Estimation d’un risque de base + sur risque lié à chaque facteur pronostique Régression logistique à chaque période Singer and Willet, 1993 (Harvard University)

Données brutes e1 e2 e3 e4 ej τ2 τ3 τ4 τj τ1

e1 e2 e3 e4 ej τ3 τ4 τ2 τj τ1 X κ1 κ2 κ3 κ4 κj Z1 Z2 Z3 Z4 Zj β2 β3 β1 β4 τ2 τj βj τ1 X κ1 κ2 κ3 κ4 κj Z1 Z2 Z3 Z4 Zj Logit hj = -τj + βjx + κjzj Muthén and Masyn, 1999 (John Hopkins University)

Hypothèses modèle à temps discret Linéarité Proportionnalité des risques Toute l’hétérogénéité est observable

Singer and Willet, 1993 (Harvard University) 3ème et 4ème problèmes « It’s About Time » Cox (modèle de base) Temps discret Valeur cte des variables pronostiques par patient Leur effet est ctt au cours du temps On connaît le moment précis où survient un évènement La valeur peut varier pour chaque patient au cours du suivi L’effet d’un facteur pronostique peut varier au cours du suivi La date de survenue de l’événement peut être imprécise Singer and Willet, 1993 (Harvard University)

Risques compétitifs et temps discret ? 2ème, 3ème et 4ème problèmes Risques compétitifs et temps discret ? « Interval-censored time-to-event and competing risk with death » Date échec entre la dernière consultation sans échec et la suivante avec échec Le taux de décès des patients étudiés est attendu comme non négligeable = le décès est un événement compétitif Prise en compte du risque d’échec entre dernière consultation sans échec et le décès : modèle à risque compétitif avec censure par intervalle Logiciel R : package SmoothHazardR Leffondré et al., International Journal of Epidemiology, 2013

Enfin, 2 yeux non indépendants… 5ème problème Enfin, 2 yeux non indépendants… 1er œil, 1ère greffe 1 œil tiré au sort 1er œil + 2ème œil avec covariable de corrélation intra individuelle… Sous-groupe des nièmes greffes ?

Conclusion : proposition de plan statistique 1er, 2ème, 3ème, 4ème et 5ème problèmes Conclusion : proposition de plan statistique D’abord compléter les données au maximum D’abord des modèles statistiques simples (dans les 5 premières années post greffe +++) Modèle de Cox +++ sur 1ère greffe par patient Variables pronostiques à t0 pourraient avoir un rôle prépondérant Suivi régulier et plus rapproché surtout les 2 premières années Moins de perdus de vue Échec : surtout par rejet avec date plus précise Ensuite, intérêt des modèles à temps discret et à risque compétitif, adaptés aux questions posées et à l’histoire des greffés de cornée (> 5 ans +++) Effet de covariable dépendant du temps, d’évènements au cours du suivi ? Suivi plus aléatoire Date de survenue de l’échec plus approximative si échec par déficit endothélial

Merci