HIRSUTISME ET HYPERANDROGENIE Pr KESRI SERVICE D’ENDOCRINOLOGIE CPMC ALGER

INTRODUCTION Sd hyperandrogénie (SHA) = ensemble des signes cliniques et/ou biologiques en relation avec une imprégnation excessive en androgènes actifs. Hirsutisme : Manifestation clinique fréquente , la plus caractéristique du SHA →hyperpilosité se développant dans le sexe ♀ dans des zones ou elle est normalement absente (visage, thorax , ligne blanche, région fessière , intergénitocrurale) Traduit une imprégnation excessive du follicule pilosébacé en androgènes actifs. Relève de 2 mécanismes étiopathogéniques principaux: -Hyper production quantitative d’androgènes d’origine glandulair (ovaires/surrénales) +++. -Hyper sensibilité locale du follicule à des taux normaux d’androgènes circulants.

RAPPELS PHYSIOLOGIQUES

BIOSYNTHESE DES ANDROGENES FEMININS ALDOSTERONE 18OHCORTICOSTERONE DOC CORTICOSTERONE COMPOSE S CORTISOL TESTOSTERONE ESTRADIOL CHOLESTÉROL PRÉGNÉNOLONE PROGESTÉRONE 17OH PRÉGNÉNOLONE 17ΑLPHA PROG DHEA ∆4ANDROSTÈNEDIONE ANDROGENES MC   GC TESTOSTERONE ESTRADIOL SURRENALES + GONADES ▪ SURRENALES C RETICULEES / THEQUES

Lieux de synthèse I Androgènes ♀ 50% Glandulaire 50% Extra glandulaire - Ovaires ++(thèques) - Foie - Surrénales (C réticulées) - tissu adipeux - peau +++

Lieux de synthèse II TESTO Δ4Andr SDHEA T S 4 A TESTO 4 Andr SDHEA - 30-40% ovarien - 50 % Surrénalienne - Conversion périphérique -20% Conversion 80 % Sécrétion glandulaire 2/3 Ovaire // 1/3 Surrénale TESTO Δ4Andr SDHEA

TRANSPORT T  4 A /SDHA TESTO  4 A / SDHA liée à Protéine de Transport F.Libre SBP ++ 75% /Alb 20% - 1 % libre Active - T totale : 0,25-0,55 ng/ml - 4 A : 1,2-1,6 ng/ml - 4/ T > 1 -SDHA : /âge Pénètre dans la cellule cible pour la réponse cellulaire

Mécanisme d’action de la Testostérone : DHT RC Testostérone Testostérone/SBP Protéines Mécanisme d’action de la Testostérone : 1- Entrée de la testostérone dans la cellule 2- Transformation en DHT par la 5 a réductase 3- Liaison entre DHT et le récepteur cytosolique (RC) de la cellule 4- Complexe pénètre dans le noyau 5- Synthèse de protéines spécifiques Mb cellulaire 5 a réductase

Régulation de la synthèse androgénique PROG CORTISOL TeBG Le caractère faiblement virilisant des androgènes ♀ est expliqué par 2 mécanismes: 1- Le RC (-) des E2/Prog/Cortisol qui limite la [Andr plasm ] 2- [TeBG] qui lie 75-80% de la T secrétée.

TISSUS CIBLES Peau / follicules pilosébacés +++ Musculature (morphotype androide) Tissu adipeux OGE (clitoris/grandes lèvres). Voix SNC (Libido) Cartilages de conjugaison (croissance).

Mécanismes étiopathogéniques du Sd d’hyperandrogénie HIRSUTISME / Sd HAG Hyperproduction Hypersensibilité à des taux normaux - Ovarienne de testostérone - Surrénalienne (Hyper activité enzymatique 5α réductase) Origine Tumorale Fonctionnelle +++

ENQUETE ETIOLOGIQUE

1- Interrogatoire minutieux : Début (enfance / péri-post pubertaire / ménopause). Évolution lente / explosive. Déroulement des cycles menstruels. Prise médicamenteuse ++

Médicaments à effet androgénique Anabolisants +++ (sportives haut niveau) OP (Prog D testostérone ). Danazol (trt endométriose). Traitements androgéniques locaux: ▪ trt lichen scléroatrophique :passage systémique. ▪ gels contenant de la testostérone (trt andropause) - Trt anti-épileptique : acide valproique

2-Examen physique I Hirsutisme  hypertrichose: Pilosité somatique: poils < 2mm, fins, clairs, tout le corps. Evaluer intensité hirsutisme par des scores: -Score Ferriman-Galway (1961) 0  4 sur 11territoires cutanés. -FG modifié: 9/11 : exclut territoires les (-) androgéno sensibles (avant bras, jambes)

SCORE DE FERRIMAN GALWEY MODIFIE Hirsutisme > 6*

2-Examen physique II 2/ Recherche du syndrome d’hyperandrogénie : -Acné : sévère, inflammatoire, touchant au (-) 2 territoires. -Séborrhée -épaississement peau. -Syndrome de virilisation: Hypertrophie musculaire → morphotype androïde.  Raucité de la voix.  Hypertrophie clitoridienne.  Alopécie /golfes frontaux. -Sd de déféminisation :  Régression volume mammaire.  Troubles du cycle : spanio  Aménorrhée II  Infertilité.

2-Examen physique III 3/ Signes associés à valeur d’orientation étiologique : -Excès pondéral / syndrome plurimétabolique. -Syndrome d’hypercorticisme. -Petite taille, aspect trapu,  hypertrophie clitoridienne

PRINCIPALES ETIOLOGIES I- HYPERPRODUCTION ANDROGENIQUE 1-Origine surrénalienne -tumorale -non tumorale -Maladie de Cushing -HCS : bloc 21OH/11OH/3β 2-Origine ovarienne: -non tumorale : Sd OPK +++ Hyperthécose ++ II-HYPERSENSIBILITE

HYPERANDROGENIE D’ORIGINE TUMORALE

Corticosurrénalome virilisant (Malin/bénin) Installation rapide ♀ jeune 30-40ans Sd virilisation majeur +/- sd hypercortisolisme T>2ng/ml /SDHEA ↑ ↑ (100x nle) Echo/TDM : volumineuse masse surrénalienne +/-métastases locorégionales

TUMEUR OVARIENNE MALIGNE Installation rapide Sd virilisation majeur T> 3xnle Δ4A ↑↑ Δ4A / T<1 ++ Imagerie pelvienne + /– Cathétérisme des veines ovariennes: T/ Δ4 Andr gradient ovaire/périph Anapath : arrhénoblastome ++

HYPERANDROGENIE D’ORIGINE FONCTIONNELLE:

HYPERANDROGENIE D’ORIGINE FONCTIONNELLE SURRENALIENNE: Blocs enzymatiques +++ Maladie de Cushing

Blocs enzymatiques Affections génétiques à transmission récessive en relation avec mutations du cytochrome P450 Blocs enzymatiques nombreux : -21 hydroxylase +++ → 90%cas -11 β hydroxylase -3 β hydroxydéshydrogénase Circonstances de découverte et leurs présentations cliniques sont très variées.

MC GC PROFIL HORMONAL HCS PAR BLOC EN 21 HYDROXYLASSE ↓ ALDOSTERONE 18OHCORTICOSTERONE DOC CORTICOSTERONE COMPOSE S ↓ ↓ CORTISOL TESTOSTERONE ESTRADIOL CHOLESTÉROL PRÉGNÉNOLONE PROGESTÉRONE 17OH PRÉGNÉNOLONE ↑17α PROG DHEA ∆4ANDROSTÈNEDIONE ↑ANDROGENES MC 21 OH   GC TESTOSTERONE ESTRADIOL Paramètres Dc = 17OHProgestérone↑ T<1.6 ng/ml

Présentations cliniques

Forme précoce HCS ♀

HSC forme classique sexe M: Phénotype masculin à la naissance +/- Sd perte de sel >8-15j vie Macrogénitosomie naissance? Virilisation précoce 2-10ans Avance staturale et osseuse AC=2ans 9mois / AS =4ans / AO =7ans

+/-HTA Puberté précoce hétérosexuelle: Aspect trapu Petite taille dysharmonieuse Prémature pubarche Virilisation des OGE Hirsutisme Acné/séborrhée +/-HTA

Hyperplasie congénitale des surrénales : Révélation tardive Hirsutisme majeur évolution lente / enfance Morphotype androide Hypertrophie clitoridienne

HYPERANDROGENIE D’ORIGINE FONCTIONNELLE OVARIENNE: SOPK +++++ Hyperthécose Lutéome

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Évolution lente/ début péri/post pubertaire Critères Rotterdam 2003: Dc: 2critères/3 Hyperandrogénie clinique et/ou biologique Oligo-anovulation Ovaires polykystiques +/- marqueurs d’insulinorésistance (excès de poids++) N< T< 1.6ng/ml

HYPERSENSIBILITE AUX ANDROGENES

Hirsutisme idiopathique Dc d’élimination Hirsutisme isolé de degré variable : modéré à sévère. Début enfance Cas familiaux similaires (mère / tantes) Bassin méditerranéen ++ Cycles conservés , ovulatoires Mécanisme: Hyperactivité de la 5 α Réductase Dc ↑métabolites urinaires de la DHT (A diols)

Orientation diagnostique Hirsutisme /Sd HAG Récent / explosif Ancien / évolution lente +/- Syndr virilisation +Sd hyperandr isolé Origine Tumorale SOPK Hirsutisme HCS idiopathique

Testostérone plasmatique + Δ4Andr + SDHEA* + 17OHP* Normal 17OHP Androgènes Androgènes ↑ ↑ > 5ng/ml modérémt ↑ T<1.6ng/ml Imagerie SDHEA ↑ ↑ TeBG ↑ ovarienne TDM atypique SURR Echo Anormal ovarienne typique Cathét veineux Hirs HCS SOPK Tumeur tumeur Causes Idiopat 21OH ovarienne surrén. spécifiques

TRAITEMENT Curatif : chirurgical corticothérapie Symptomatique: -traitement esthétique -traitement médical = anti androgène

TRAITEMENT ESTHETIQUE En attendant l’effet du traitement médical Décoloration Épilation cire, électrique, laser A proscrire: pince à épiler rasage crèmes dépilatoires

Principes d’utilisation du traitement médical Molécules nombreuses à effet anti androgénique Sites d’action différents La plus ancienne , efficace : Acétate de cyprotérone

SITES D ACTION DES ANTI ANDROGENES EFFETS PERIPHERIQUES EFFETS CENTRAUX

Schéma de prescription de ACP pour maintenir l’eutrophie des tissus cibles

CONCLUSION Sd d’hyperandrogénie: regroupe un ensemble de manifestations de gravité variable dont le plus classique est l’hirsutisme. Lié à de nombreuses étiologies dont l’identification repose sur un examen clinique bien conduit et le dosage de paramètres hormonaux simples (T/ SDHA/ 17OH prog).