CM - ICTERE: Pré-Requis Anatomie des voies biliaires intra- et extra-hépatiques Physiologie de la cholérèse Métabolisme des acides bilaires Métabolisme de la bilirubine Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse Physiopathologie de l’inflammation

CM – Sémiologie biliaire Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase

Douleur Biliaire Mécanisme: Mise en tension des voies biliaires Siège: Epigastre, (hypocondre droit) Irradiation: Hémithorax droit postérieur Evolution: Début et fin précis. Constante. Durée: < 12 heures Intensité: Forte (incapacitante, voire syncopale)

Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Collet vésiculaire Canal cystique

Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Voie biliaire principale

Douleur biliaire Intensité Heures 1 2 3 4 5 6 7

Signe de Murphy Définition: douleur provoquée identique à la douleur spontanée Mécanisme: mise en tension de la vésicule biliaire Manoeuvre: pression sur la vésicule (qui n’est habituellement possible qu’en inspiration, d’où l’inhibition respiratoire)

CM – Sémiologie biliaire Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase

Ictère Coloration jaune à brune des téguments due à une augmentation de la bilirubinémie Deux types: I. à bilirubine non-conjuguée: urines claires I. à bilirubine conjuguée: urines foncées

Hème Bilirubine NC 4-7 mmol/j Bilirubine NC Lièe à l’albumine Sang Hémoglobine Myoglobine Cytochromes Hème Bilirubine NC 4-7 mmol/j Bilirubine NC Lièe à l’albumine Sang Hépatocytes Urine NC, non conjuguée Fevery. Liver Int 2008

BC Bilirubine conjuguée Sinusoides BNC BNC Bilirubine non-conjuguée BC UGT1A1 BC Bilirubine conjuguée Canalicules Sinusoides

Sinusoides < 15 µmol/L < 3 µmol/L Canalicules CB BNC BC MRP2-ABCC2 UGT1A1 OATP1B1/B3 ABCC3 Canalicules BNC BC < 15 µmol/L < 3 µmol/L

Causes d’Ictère à bilirubine non conjuguée HEMOLYTIQUE (cf. Hématologie) NON HEMOLYTIQUE Ictère physiologique du nourrisson S. de Gilbert S. de Crigler-Najjar Erythropoièse inefficace

BC Bilirubine conjuguée Sinusoides BNC BNC Bilirubine non-conjuguée BC UGT1A1 BC Bilirubine conjuguée Canalicules Sinusoides

Uridine-glucuronyl bilirubine transférase Liaison du substrat Liaison UDP-Glucuronyl Promoteur Gène UGT1A A1 Protéine UGT1A1 Activité S. de Gilbert ~ 30 % Crigler-Najjar type-1 0 % Crigler-Najjar type-2 1-10 %

Sinusoides Canalicules BC A. BILIAIRES MRP2-ABCC2 BSEP-ABCB11 OATP1B1/B3 NTCP Canalicules L’excrétion biliaire de la bilirubine conjuguée nécessite aussi un flux biliaire normal. Celui dépend du pompage actif de la captation active des acides biliaires sériques au pôle sinusoidal, et de leur sécrétion active au pôle canalicaulaire.

Causes d’Ictère à Bilirubine conjuguée NON CHOLESTATIQUE S. de Rotor S. de Dubin-Johnson CHOLESTATIQUE

CM – Sémiologie biliaire Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase

Angiocholite Infection bactérienne de la bile et des voies biliaires Principale cause: les calculs biliaires La triade « Douleur-Fièvre-Ictère » est un signe assez spécifique mais peu sensible d’angiocholite. Angiocholite ≠ Cholangite (inflammation des voies biliaires)

CM – Sémiologie biliaire Douleur biliaire Ictère Angiocholite Cholestase

Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire Ictère Prurit Augmentation de certaines activités enzymatiques dans le sérum Malabsorption lipidique par diminution des acides biliaires dans l’intestin Lésions hépatiques par toxicité des acides biliaires

A PHOSPHOLIPIDES FIC1 (ABC8B1) MDR3 (ABCB4) BSEP (ABCB11) A. BILIAIRES Pour un bon fonctionnement de BSEP, d’autres trasnporteurs biliaires (MDR3 et FIC1) sont nécessaires. Leur inactivation par des mutations ou des facteurs acquis (inflammation médicaments) entraine une cholestase qui peut entrainer ou contribuer à l’ictère. A. BILIAIRES

Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire Avec ictère (à bilirubine conjuguée) Sans ictère (augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT due à l’acumulation des acides bilaires dans l’hépatocyte)

Sinusoides Canalicules BC A. BILIAIRES MRP2-ABCC2 BSEP-ABCB11 OATP1B1/B3 NTCP Canalicules L’excrétion biliaire de la bilirubine conjuguée nécessite aussi un flux biliaire normal. Celui dépend du pompage actif de la captation active des acides biliaires sériques au pôle sinusoidal, et de leur sécrétion active au pôle canalicaulaire.

PRURIT CHOLESTATIQUE Démangeaisons sans lésions cutanées initiales due à une activation neuronale. Lésions de grattage. Acumulation d’autaxine qui active indirectement certains neurones.

Cholestase Obstructive Grosses V. biliaires Cancer Pancréatite chronique Cholangite Sclé. Prim. Cholangitis à IgG4 Calculs et parasites Sténose post opératoire Petites V. biliaires CBP Cholangite/ductopénie dysimmunitaires Mutation ABCB4/MDR3

Cholestase Obstructive Grosses V. biliaires Cancer Pancréatite chronique Cholangite Sclé. Prim. Cholangitis à IgG4 Calculs et parasites Sténose post opératoire Petites V. biliaires CBP Cholangite/ductopénie dysimmunitaires Mutation ABCB4/MDR3 Echographie IRM biliaire Anticorps antinoyau et antimitochondrie

Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Non Obstructive Obstructive Inflammation Médicaments Cholestases héréditaires

Ictère/cholestase de l’inflammation LPS TNFa IL1b IL6 PHOSPHOLIPIDES ACIDES BILIAIRES

Ictère/cholestase de l’inflammation BILIRUBINE LPS TNFa IL1b IL6 PHOSPHOLIPIDES Non seulement l’inflammation affecte-t-elle les transporteurs responsable de la sécrétion biliaire (cholestase) mais elle atteint également le transporteur canaliculaire de la bilirubine conjuguée. ACIDES BILIAIRES

Ictère/Cholestase de l’Inflammation Systémique - Infection bactérienne sévère - Syndrome de Staufer - Hemophagocytose Hépatobiliaire - Hépatite aiguë - Angiocholite - Cholangite dysimmunitaire

Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE PHOSPHOLIPIDES MEDICAMENTS ACIDES BILIAIRES

Ne pas confondre… Cholestase et ictère Cholestase et obstruction des voies biliaires Cholestase et dilatation des voies biliaires

Ictère - Eléments cliniques indispensables Couleur des urines Prurit sans lésions cutanées (initiales) Cholestase Douleur biliaire Obstacle brutal (= calcul) Grosse vésicule indolore Obstacle progressif du cholédoque (= cancer du pancréas) Tout signe anamnestique ou physique Tenter de tout réunir

Ictère - Eléments biologiques utiles Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée Phosphatases alcalines (GGT) Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin Anticorps antimitochondries de type M2 (= cirrhose biliaire primitive)

Bilirubinémie conjuguée et non-conjuguée Diagnostic d’un ictère Couleur des urines Bilirubinémie conjuguée et non-conjuguée Ictère à Bilirubine Non-Conjuguée Ictère à Bilirubine Conjuguée NFS, Réticulocytes, Haptoglobine Prurit, Ph. alcalines HEMOLYTIQUE NON CHOLESTATIQUE

→ Echoendoscopie → Opacification rétrograde ICTÈRE CHOLESTATIQUE IMAGERIE Echographie → TDM → IRM → Echoendoscopie → Opacification rétrograde SANS Obstacle sur les Gros Canaux AVEC Obstacle sur les Gros Canaux

PHOSPHATASES ALCALINES Enzymes libérées dans le sérum en cas - de cholestase - d’augmentation de l’activité ostéoblastique - de fin de grossesse (placenta) Isoformes différentes pour ces 3 sources (séparables, quoique non en routine) Activité enzymatique sérique, et non concentration pondérale

PHOSPHATASES ALCALINES et CHOLESTASE Spécifiques de cholestase lorsque l’on a éliminé une origine osseuse ou une grossesse Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques de cholestase que la GGT Phosphatases alcalines élevées et GGT normale → Cholestase improbable Phosphatases alcalines élevée et GGT élevée → Cholestase probable

Syndrome de Gilbert Hyperbilirubinémie fluctuante (< 100 µmol/L) Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj.) Discrète hyperhémolyse possible Augmente avec le jeûne (↑ absorption int. de BNC) Bénin. Traitement non justifié Amélioration de la fonction endothéliale et de la survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ?) Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013

Syndrome de Gilbert Principalement UGT1A1*28 (dans la séquence du promoteur) (peut être déterminée en routine) Transmission récessive Prévalence - Allele ~ 40% - Homozygotes ~ 16% - Phénotype ~ 10% Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.

UGT1A1 Interactions médicamenteuses Induction (→ diminue la bilirubinémia) phénobarbital, méprobamate, rifampicine, oestro-progestatifs Inhibition (→ augmente la bilirubinémie) testostérone, kétoconazole, indinavir, atanazavir Partage de voie métabolique (→ augmente le médicament en cas de S. de Gilbert) irinotecan

Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE Fusidic acid PHOSPHOLIPIDES Verapamil Cyclosporine Vinblastine Cyclosporine Rifampin Bosentan Troglitazone Glibenclamide ACIDES BILIAIRES

Etiologie multiple de l’ictère cholestatique Inflammation Médicaments Obstruction Polymorphisme moléculaire

Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs Hyperhémolyse Insuffisance hépatocytaire Insuffisance rénale Inflammation Hépatite Infection bactérienne Médicaments Polymorphisme génétique MELD CHILD PUGH LILLE BCS MAYO PBC CLIF SOFA APACHE SOFA Bilirubine : integrateur de nombreuses fonctions

Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Non Obstructive Obstructive Inflammation Médicaments Cholestases héréditaires

Cholestases intrahépatiques héréditaires Cholestase familiale progressive PFIC Cholestase récurrente bénigne BRIC Cholestase gravique ICP Lithiase biliaire LPAC LPAC: Low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis

PFIC1 PFIC3 ICP ICP BRIC1 LPAC BRIC2 ICP PFIC2 MDR3 BRIC2 BSEP ICP PFIC2