Biblio 12/03/2014 Mathilde Lemoine

Un peu de physiopathologie … Métabolisme de la bilirubine : Hémoglobine -> Hème -> Biliverdine -> Bilirubine libre insoluble (soluble associée à l’albumine) -> Conjugaison avec l’acide glucuronique dans le foie -> Bilirubine conjuguée soluble (584 Da) -> Transformation en urobiline et stercobiline dans le tube digestif Un peu de physiopathologie … Elimination rénale : Acides biliaires Bilirubine conjuguée Conséquences ? Métabolisme des acides biliaires : Cholestérol Acides biliaires primaires (cholique et chénodésoxycholique ) -via la 7-alpha-hydroxylase (foie) Conjugaison (glycine, taurine) et sécrétion dans la bile 90% réabsorption duodénale 10% acides biliaires secondaires - bactéries coliques - (désoxycholique et lithocholique)

Surtout décrit entre 1930 et 1970 … 1940 : The renal lesion in obstructive jaundice 1953 : The histologic lesion of cholemic nephrosis 1958 : Cholemic tubulo-nephrosis : functional symptomatology of the kidney in icteric syndromes 1965 : Cholemic nephrosis – an autopsy and experimental study

Perfusion avec une préparation contenant de la bilirubine conjuguée Etudié chez le rat … Perfusion de reins de rats avec une solution contenant de la bilirubine puis des acides biliaires Perfusion avec une préparation contenant de la bilirubine conjuguée -> Altération des cellules épithéliales tubulaires (notamment mitochondries et membrane plasmatique) Perfusion avec une préparation contenant des acides biliaires -> Altération de la membrane plasmatique Br. J. exp. Path. (1976) 57, 571

Même les hépatologues s’y intéressent … Evaluation des fonctions tubulaires chez 35 patients avec une cholestase intra ou extra-hépatique Même les hépatologues s’y intéressent … Cholestase ictérique -> dysfonction tubulaire proximale partielle et réversible Bairaktari et al. Hepatology 2001 ; 33:6

Un peu oublié ces 10 dernières années … J. Nephrol. 2006 19(2):229-33 (2 cas) NDT Plus 2009 2: 82–83 (1 cas) Cylindres biliaires dans les TCD et TC des reins d’un nouveau né décédé dans un contexte de cholestase avec insuffisance rénale J Clin Oncol. 2004 Oct 15;22(20):4230-1 (1 cas) IRA dans un contexte de lymphome Hodgkinien hépatique avec cholestase Biopsie : cylindres biliaires intra-tubulaires Arrêt de l’hémodialyse après correction de la cholestase

Homme de 46 ans transplanté depuis 4 ans Case report Homme de 46 ans transplanté depuis 4 ans Cholestase sur cholangiocarcinome Dégradation progressive de la fonction du greffon Dysfonction tubulaire : - Acidose tubulaire - Glycosurie à glycémie normale - Pertes urinaires de phosphore - Protéinurie tubulaire Rafat et al. AJKD 2013 ; 61(5):782-785

PBG : Nécrose tubulaire aiguë + Inclusions biliaires dans le cytoplasme des cellules épithéliales tubulaires (TCP) Cylindres biliaires intra-tubulaires (TCD) Rafat et al. AJKD 2013 ; 61(5):782-785

En 2013 …

POPULATION

Inclus entre 2004 et 2011 à l’université de Chicago Critères d’inclusion : 1- Histoire clinique d’ictère 2- Ictère à l’autopsie 3- Taux de bilirubine > 2mg/dL Critères d’inclusion : Présence de cylindres biliaires 44 sujets Inclus entre 2004 et 2011 à l’université de Chicago 41 autopsies 3 biopsies 21 ≥ 1+ (50%) Recueil : Données démographiques, cliniques et biologiques (notamment fonction hépatique et rénale) Présence d’un SHR 24 ≥ 1+ -> 18 : 1+ ou 2+ -> 6 : 3+ Echelle : 0 : absence de cylindres 1 + : ≤ 5 tubules atteints 2+ : > 5 tubules atteints (TCD) 3+ : atteinte proximale et distale Corrélation avec l’histologie : MO : coloration H&E, coloration de Hall ; PAS, Immunohistochimie

RESULTATS

Macroscopiquement … Sur 41 autopsies : 7 avec un aspect jaunâtre -> coloration verte après fixation par le formol Coloration surtout médullaire -> concentrations de bilirubine plus élevées au niveau de la partie distale du néphron (TCD)

Microscopiquement … Coloration H&E (Hematoxylin and Eosin) Nombreux cylindres intra-tubulaires (rose clair) Congestion des vasa recta (rose foncé) Coloration de Hall (pigments de bilirubine) Cylindres biliaires intra-tubulaires jaune-vert

Coloration H&E Cylindre tubulaire acellulaire jaune-vert au niveau du TCD typique d’un cylindre biliaire Coloration de Hall Confirmation de la présence de bilirubine dans les cylindres

Coloration de Hall Desquamation des cellules épithéliales tubulaires pigmentées Coloration H&E Présence de cristaux d’oxalate de calcium

Pas de cylindres biliaires en cas d’ictère à bilirubine libre Causes d’ictère Cholestase intra-hépatique : - Cirrhose : 23 - Hépatite aiguë : 5 Pas de cylindres biliaires en cas d’ictère à bilirubine libre Cholestase extra-hépatique (obstruction) : 14 Hémolyse : 2 : aucun dépôts

Corrélation avec la cause de l’ictère Conclusion difficile car petit nombre de patient

Corrélation avec les taux de bilirubine Taux de bilirubine plus élevés dans le groupe « cristaux biliaires »

Corrélation avec le SHR !! MAIS Diagnostic de SHR sous-estimé ? Association SHR + cylindres biliaires : taux d’urée plus bas (33.3 vs 54.8 mg/dl) pour des taux de créatinine similaires (3.1 vs 2.7 mg/dl) : profil organique ?

Corrélation avec la NTA NTA plus fréquente dans le groupe « cristaux biliaires »

Mais finalement pas de corrélation avec la fonction rénale … Pas de différence significative entre les taux d’urée et créatinine dans les deux groupes

DISCUSSION

Hypothèses physiopathologiques Inhibition de l’échangeur Na-H Modification de la perméabilité de la bordure en brosse Altération membranaire par stress oxydatif Rafat et al. AJKD 2013 ; 61(5):782-785 Toxicité directe de la bilirubine et des sels biliaires sur les cellules épithéliales tubulaires proximales Obstruction tubulaire avec formation de cylindres dans le TCD puis TCP Surtout au niveau distal : Faible solubilité des acides biliaires dans l’eau + pH plus bas

Pas d’informations sur la 3ème … Suivi des 3 biopsies Un homme de 28 ans Ictère médicamenteux (Méthyl-1-P) Amélioration de la fonction hépatique et rénale après 8 semaines d’arrêt du traitement en cause Pas de PBR de contrôle Une femme de 50 ans Cirrhose éthylique Bi-transplantation foie-rein Pas d’informations sur la 3ème …

Implications en pratique … La PBR Souvent risquée : TP bas, thrombopénie -> Voie transjugulaire ? Pas toujours réalisée (forte suspicion de SHR ou de NTA) Mais importante … notamment si une transplantation hépatique est envisagée La bi-transplantation foie-rein En cas d’atteinte sévère avec nombreux cylindres distaux et proximaux ? La prise en charge thérapeutique Correction de la cholestase Alcalinisation des urines ? (Hyper)hydratation ? Lutte contre le SHR / la NTA

Les limites … Petit nombre de patients Absence de suivi Pas d’informations sur l’évolution après correction de la cholestase (autopsies…) Pronostic ? Prise en charge ? - Dans la littérature : amélioration de la fonction rénale et disparition des cristaux après correction de la cholestase (selon la gravité de l’atteinte) Absence d’évaluation des fonctions tubulaires proximales - Dans la littérature : dysfonction tubulaire proximale partielle et réversible Peu d’information sur la fonction rénale

CONCLUSION

Néphropathie à cylindres biliaires Contexte de cholestase ictérique Diagnostic sur la PBR Altération des fonctions tubulaires proximales Obstruction tubulaire distale Pronostic ? Réversible jusqu’à quel stade ? Prise en charge ?

Merci pour votre attention !