Présentation du STILNOX® (Zolpidem) Sandrine DAUCHY Claire FOLLET

Présentation du STILNOX ® I. Les insomnies II-Le Zolpidem III-Avantages et limites

I. Insomnie Insomnie: trouble du sommeil le plus fréquent incapacité à initier ou maintenir son sommeil sommeil insuffisant ou non réparateur est souvent le symptôme d ’un trouble physique ou psychologique

I.1. Insomnie occasionnelle Durée: quelques jours Causes: -changement du cadre de vie (déménagement, voyage…) -veille d’examen Traitement: -hygiène de sommeil -homéopathie, phytothérapie -hypnotiques (BZD) à 1/2vie courte

I.2. Insomnie transitoire Durée: 1 à 4 semaines Insomnie réactionnelle Causes: événement grave dans la vie du patient Traitement: Idem insomnie occasionnelle

I.3. Insomnie chronique Durée: plusieurs semaines voire plusieurs mois Causes: -organiques -psychologiques/psychiatriques Traitement: -hygiène de sommeil -traitement de la cause -BZD (en dernier recours)

Le Zolpidem est une molécule apparentée aux BZD a été introduit en France en 1988 sous le nom de STILNOX® Indiqué dans le traitement des insomnies de courte durée

Le STILNOX est indiqué dans le traitement de: -l’insomnie occasionnelle: 2 à 5 jours -l’insomnie transitoire: 1 à 3 semaines -l’insomnie chronique: en dernière intention Durée minimale de traitement: 2 jours Durée maximale : 4 semaines

II-La découverte du Zolpidem Découverte récente des récepteurs des BZD=nouvelles possibilités de recherche: -corrélation de la pharmacologie et des effets cliniques des hypnotiques existants, -mise en évidence des sites d ’action et des mécanismes d ’action.

II-La découverte du Zolpidem But: trouver un nouveau composé dans un domaine largement dominé par les BZD. Programme:recherche d ’un composé autre que BZD avec une courte durée d ’action, un pouvoir d ’action rapide, et se liant aux récepteurs aux BZD.

II-La découverte du Zolpidem On a retenu 5 structures cycliques contenant des atomes d ’azote dont la 2-phénylimidazo(1,2-a)pyridine-3-acétamide qui a été retenue.

II-La découverte du Zolpidem Sur ce noyau imidazopyridine, on a essayé différentes substitutions. Les substitutions optimales sont: -6-méthyle sur l ’hétérocycle -4-méthyle sur le phényle -méthyle sur l ’azote de l ’amide.

II-1-Structure du Zolpidem Il appartient à la famille des imidazopyridines. Il s ’agit de la N,Ndiméthyl-2-(6-méthyl-2-(4méthylphényl)imidazo(1,2a)pyridin-3-yl)acétamide.

II-2-Synthèse du Zolpidem 2 types de synthèses:on démarre d ’abord de l ’imidazo(1,2a)pyridine et il y a différentes manières d ’introduire les autres groupements. La première méthode met en jeu une réaction de Mannich de type alkylation, cyanuration, hydrolyse et amidification.

La deuxième méthode:

Tests effectués Tests sur rat et souris: mesure EEG et observation de leur comportement. tests avec la pentylenetetrazol qui induit des convulsions le zolpidem antagonise les effets propriétés anticonvulsivantes réduction de l’activité motrice,ce qui fait soupçonner un effet sédatif

Tests effectués A faibles doses:pas incoordination motrice, pas augmentation de la relaxation musculaire qui sont non souhaités pour les hypnotiques avantages du zolpidem. Expériences et observations un seul type de récepteurs et occupation faible

II.3 Mécanisme d ’action II.3.1. Le récepteur GABAA II.3.2. Modulation de la réponse GABAergique

II.3.1.Le récepteur GABAA GABA: Acide gamma amino butyrique Neuromédiateur inhibiteur le plus important du SNC Structure du récepteur: récepteur canal couplé à l ’ionophore chlore

Récepteur canal Fixation de 2 molécules de GABA Ouverture du canal chlore Entrée massive de chlore dans la cellule Hyperpolarisation de la cellule Effet global inhibiteur

Récepteur canal

Structure moléculaire 5 sous-unités: 2α,2β,1γ on distingue: -6 sous-types α -3 sous-types β -3 sous-types γ Hétérogénéité de structure et hétérogénéité pharmacologique

II.3.2. Modulation de la réponse GABAergique Couplage avec d’autres récepteurs Récepteurs au Benzodiazépines (BZD) BZD et molécules apparentées (Zolpidem)

Couplage avec d ’autres récepteurs Récepteur GABAA = Complexe supra- moléculaire Il possède, en plus des sites récepteurs au GABA, d ’autres sites récepteurs distincts: - récepteurs:- aux BZD -aux barbituriques - aux stéroides - à l ’alcool -...

Couplage avec d ’autres récepteurs Allostérie avec les sites récepteurs au GABA Modulation de la réponse GABAA

Récepteurs aux BZD Sous-unité β = site de fixation du GABA Sous-unité α = site de fixation des BZD Il existe 2 types de récepteurs aux BZD couplés au récepteur GABA: -sous-unité α1 récepteur BZ1= ω1 -sous-unités α2,α3 ou α5 BZ2=ω2 localisation

BZD et apparentées (Zolpidem) Fixation sur les récepteurs ω Changement de conformation du récepteur GABA augmentation de l ’affinité pour le GABA Favorise l ’ouverture du canal chlore par le GABA Potentialisation des effets inhibiteurs

BZD et apparentées (Zolpidem) Potentialisation des effets du GABA:

BZD et apparentées (Zolpidem) La potentialisation des effets inhibiteurs du GABA entraîne l ’apparition des propriétés pharmacologiques suivantes: -anxiolytique -hypnotique -anticonvulsivante -myorelaxantes

Rôle de la sous-unité α1 Le but est d’obtenir une molécule se fixant spécifiquement sur les récepteurs ω1, présents au niveau du cortex cérébral ce qui entraînerait une spécificité d’action hypnotique Le Zolpidem a une affinité différente pour chaque sous-unité α

Fixation du Zolpidem sur la sous-unité: α1: avec une forte affinité α3: avec une faible affinité α5: aucune affinité

Comparaison de la potentialisation des effets du GABA par le Diazépam et le Zolpidem

Sélectivité pour le récepteur ω1 Donc le Zolpidem a une affinité plus importante pour la sous-unité α1 par rapport aux BZD classiques Or la sous-unité α1correspond au récepteur ω1 Sélectivité du Zolpidem pour les récepteurs ω1

Propriétés pharmacologiques Effets hypno-sédatifs>>effets anxiolytiques, myorelaxants et anti-convulsivants. -raccourcit le délai d’endormissement -réduit le nombre de réveils nocturnes -augmente la durée du sommeil -améliore la qualité du sommeil -ne modifie pas l’architecture du sommeil

II.4.Pharmacocinétique Absorption ½ vie d’élimination plasmatique -courte: 1.5à 3 heures Distribution Métabolisme Elimination

III.1. Mises en garde Accoutumance:ne pas augmenter les doses Dépendance: -vigilance avec les patients ayant des antécédents d ’alcoolisme ou de toxicomanie, -pas arrêt brutal du traitement=sevrage

III.1.Mises en garde Rebond d ’insomnie: -réduire progressivement les doses -informer le patient Amnésie:prise immédiate au coucher Il peut favoriser le passage à l’acte suicidaire. Sujet âgé.

III.1. Mises en garde Réactions paradoxales de type psychiatrique: -aggravation de l ’insomnie -cauchemars -agitation, nervosité, irritabilité, colère, agressivité, -hallucinations, idées délirantes

III.2.Autres précautions d ’emploi Insuffisance respiratoire:effet dépresseur du Stilnox masque les signes d ’appel d ’une décompensation de la fonction respiratoire telle que anxiété et agitation. Insuffisance hépatocellulaire: réduire la posologie. Insuffisance rénale.

III.2.Autres précautions d ’emploi Myasthénie:réduire la posologie. Grossesse: -ne pas utiliser lors du premier trimestre, -dernier trimestre:utilisation de doses minimales. Allaitement: faible passage dans le lait maternel. Conducteur: réduire la posologie.

III.3.Contre-indications Hypersensibilité à l ’un des constituants. Insuffisance hépatique sévère. Insuffisance respiratoire sévère. Syndrome d ’apnée du sommeil. Intolérance au lactose. Enfant de moins de 15 ans (relative) .

Boissons alcoolisées:majoration de l ’effet sédatif. Myasthénie,Grossesse, Allaitement

III.4.Effets indésirables Avantages par rapport aux BZD classiques Effets indésirables

Avantages / BZD classiques Sélectivité pour les récepteurs ω1 Le zolpidem occupe moins de récepteurs que les BZD classiques ½ vie courte diminution des effets indésirables, de l’accoutumance et de la dépendance

Avantages / BZD classiques Aux doses thérapeutiques: -pas d’effet résiduel sur la vigilance et sur les performances du lendemain -pas ou peu de rebond d’insomnie à l’arrêt du traitement -pas de rebond d’anxiété -pas d’effet de tolérance et de dépendance

Effets indésirables A doses thérapeutiques: -possibilité de : -vertiges, somnolence (rares) -troubles digestifs (rares)

Tolérance Si doses > doses thérapeutiques: diminution de la capacité de liaison aux récepteurs Augmentation des doses Altération du sommeil et effets indésirables

Dépendance Le phénomène de tolérance peut aboutir à l’apparition d’une dépendance physique et psychique. La dépendance augmente avec la dose, la durée du traitement et avec l’association à une BZD

Dépendance Donc risque de syndrome de sevrage (n’a pas été observé aux doses thérapeutiques) rebond d’insomnie renforcement du cercle vicieux (augmentation des doses) Solution: diminution progressive des doses Prescription limitée à 4 semaines depuis 1991

Conclusion Sélectivité pour les récepteurs ω1: -meilleure efficacité clinique -diminution des effets secondaires Commercialisé dans plus de 70 pays Hypnotique le plus prescrit dans de nombreux pays.