Développement pré-clinique du médicament. Pr Stéphane LAURENT, Pr Gérard PONS* Hôpital Européen Georges Pompidou Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652 et *Service de Pharmacologie, Hôpital Saint Vincent de Paul

Médicament  N’importe quelle molécule de petite taille (PM 100 à 1000), qui, une fois introduite dans l’organisme, modifie la fonction de celui-ci par le biais d’interactions se produisant à un niveau moléculaire.

Médicament  N’importe quelle molécule de petite taille (PM 100 à 1000), qui, une fois introduite dans l’organisme, modifie la fonction de celui-ci par le biais d’interactions se produisant à un niveau moléculaire. Art L-511 du Code de la Santé publique (1967): Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit destiné à être administré à l'homme en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, modifier les fonctions organiques.

Pharmacologie Toxicologie = Science du médicament. Discipline qui traite des caractéristiques, des effets, et de l’utilisation des médicaments et de leur interaction avec les organismes vivants. Toxicologie  = Branche de la pharmacologie qui traite des effets nuisibles des produits chimiques sur les systèmes biologiques

DEVELOPPEMENT D’UN MEDICAMENT OBJECTIFS DU DEVELOPEMENT D’UN MEDICAMENT 1- établir : - la sécurité - l’efficacité du médicament - la qualité de la forme pharmaceutique 2- obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) auprès des Autorités Compétentes

DEVELOPPEMENT D’UN MEDICAMENT 1- DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE 2- DEVELOPPEMENT CLINIQUE - Phase 1 - Phase 2 - Phase 3 3- DEVELOPPEMENT POST-AMM (AMM =Autorisation de Mise sur le Marché) - Phase 4

De l’idée au produit : genèse d’un médicament 10 000 molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament

De l’idée au produit : genèse d’un médicament 10 000 molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament 0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans Phase de recherche Phase de test Phase de développement Phase de commercialisation

De l’idée au produit : genèse d’un médicament 10 000 molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament 0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans Phase de recherche Phase de test Phase de développement Phase de commercialisation 10 ans de R & D 2 à 3 ans de procédures administratives

Coût d’une molécule innovante en 2003 : De l’idée au produit : genèse d’un médicament  10 000 molécules identifiées 100 molécules testées Coût d’une molécule innovante en 2003 : 800 millions de dollars 10 candidats médicaments 1 médicament 0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans Phase de recherche Phase de test Phase de développement Phase de commercialisation 10 ans de R & D 2 à 3 ans de procédures administratives

Progrès majeurs des 10 dernières années premiers traitements de la sclérose en plaque nouveaux anticancéreux Anti-TNF dans les maladies autoimmunes (PR) SIDA : médicaments pour 5 mécanismes d’action Cardiologie : prévention premiers anti-Alzheimer

Découverte d’un nouveau médicament Recherche  Préclinique  exploratoire  criblage  optimisation  Tête de série  Choix de la cible  Candidat médicament

Découverte d’un nouveau médicament R et D  Développement  Recherche  Préclinique  exploratoire  criblage  optimisation  enregistrement  Post AMM Clinique  soumission  approbation  Tête de série  Choix de la cible  Preuve du concept Preuve d’efficacité Candidat médicament

Découverte d’un nouveau médicament Recherche  Préclinique  exploratoire  criblage  optimisation  Tête de série  Choix de la cible  Candidat médicament

Cible  Point d’impact moléculaire (ou cellulaire) responsable des effets thérapeutiques du futur médicament Enzyme Récepteur membranaire ou nucléaire Canal ionique Interaction protéine-protéine Processus cellulaire Etc…

Comment choisir la cible ? + Cible déjà validée en clinique (médecine fondée sur les preuves ou EBM « Evidence Based Medicine ») Pharmacologie clinique Pathophysiologie humaine Génétique humaine Animaux génétiquement modifiés Pharmacologie animale Pharmacologie cellulaire Génomique fonctionnelle … Réalité clinique -

Comment choisir la cible ? Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Comment choisir la cible ? + Cible déjà validée en clinique (médecine fondée sur les preuves ou EBM « Evidence Based Medicine ») Pharmacologie clinique Pathophysiologie humaine Génétique humaine Animaux génétiquement modifiés Pharmacologie animale Pharmacologie cellulaire Génomique fonctionnelle … Réalité clinique -

Comment choisir la cible ? Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Comment choisir la cible ? Entrée de Ca++ Canal calcique de type L (VOC)

Les Antagonistes calciques de référence Énoncez l'action. Elle doit être spécifique, claire et brève. Assurez-vous que vous pouvez visualiser l'assistance exécutant l'action. Si vous ne le pouvez, l'assistance ne le pourra pas non plus. Parlez avec confiance de l'action pour mieux motiver l'assistance pour agir. Nouvelle molécule ? JB007

Le JB007 bloque l’entrée de Ca++ dans la cellule +10 mV +10 mV +10 mV +10 mV -20 mV -40 mV -60 mV -80 mV JB007 JB007 100 pA JB007 JB007 Ctrl Ctrl Ctrl 100 ms Ctrl

Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles  Validation des cibles Optimisation tête de série  Recherche Tête de série Profilage candidats Sélection candidats Génomique, protéomique Physiopathologie Histologie Mol. 

Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles  Validation des cibles Optimisation tête de série  Recherche Tête de série Profilage candidats Sélection candidats HIT première molécule qui va toucher la cible Tête de série (LEAD) chimie à haut débit criblage à haut débit  Bio-chemo-informatique et « design » rationnel

Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles  Validation des cibles Optimisation tête de série  Recherche Tête de série Profilage candidats Profilage candidats Sélection candidats Sélection candidats Chimie médicinale  chimie à haut débit Développement chimique  criblage à haut débit  Bio-chemo-informatique Brevets

Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles  Validation des cibles Optimisation tête de série  Recherche Tête de série Profilage candidats Sélection candidats Chimie médicinale  chimie à haut débit Développement chimique  criblage à haut débit  Pharmacologie pré-clinique Toxicologie Bio-chemo-informatique Brevets

Développement pré-clinique Etudes menées avant l'administration à l'homme du produit testé. Elles peuvent être réalisées in vivo (sur l'animal entier) ou in vitro. Elles portent sur les propriétés physiques, chimiques, pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques du produit.

Développement pré-clinique Pharmacodynamie animale Toxicologie deux espèces Scale up chimique (10 g  1 kg) Formulation

Développement pré-clinique 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE CHEZ l’ANIMAL ET IN VITRO  rationnel pour :  la valeur thérapeutique potentielle d’une molécule  justifier l’investigation chez l’homme si la molécule est peu dangereuse et efficace sur un modèle animal pertinent (valeur prédictive)

Développement pré-clinique 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE CHEZ l’ANIMAL ET IN VITRO (suite) - Détermination de la cible (récepteur) - Sélection des ligands au(x) récepteur(s) - Etudes de pharmacologie expérimentale (animaux, organes isolés, cellules) - Pharmacocinétique - Métabolisme

Comment démontrer l’efficacité en pharmacologie pré-clinique? Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Comment démontrer l’efficacité en pharmacologie pré-clinique? Entrée de Ca++ Canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT

Effet antihypertenseur du JB007 chez le rat, dans divers modèles d’hypertension artérielle (simulation) contrôle JB007

Développement pré-clinique 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE CHEZ l’ANIMAL ET IN VITRO  autres objectifs :  étude de la relation concentration plasmatique et effets (bénéfiques/toxiques)  aide au choix de la dose chez l’humain

Développement pré-clinique 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ l’ANIMAL (1) - au moins 2 espèces animales : - un rongeur - un non-rongeur - dose unique à différentes concentrations observation des animaux au moins 15 j. (toxicité tardive ?)

Développement pré-clinique 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ l’ANIMAL (2) - doses répétées à différentes concentrations ( y compris dose maximales tolérées )  surveillance clinique : poids, consommation alimentaire, comportement  surveillance biochimique : sang, urines  fin de période d’observation : sacrifice et étude anatomo-pathologique détaillée (toxicité d’organe ?)

Développement pré-clinique 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ l’ANIMAL (3) - études chez des femelles gestantes - toxicité prénatale : tératogénicité, foetotoxicité - toxicité périnatale - études de mutagénicité/cancérogénicité (animal et in vitro sur des cellules)

Développement pré-clinique 4- FABRICATION DE LA FORME GALENIQUE A. Etudes des caracteristiques physico-chimiques . Formule chimique . Solubilité, pKa, stabilité (chaleur, lumière)  influence sur la voie d’administration,  évaluer la faisabilité de la forme galénique

Développement pré-clinique B. Voies d’administration - Voies enterales Formes solides Formes liquides ORALE comprimés, gélules, capsules solutions, suspensions, gouttes RECTALE suppositoires solution - Voies parenterales - INTRAVEINEUSE - INTRADERMIQUE - INTRAMUSCULAIRE - INTRA-ARTERIELLE - SOUS CUTANEE - INTRA-CARDIAQUE

Développement pré-clinique . VOIES LOCALES - VOIE TRANSCUTANEE - VOIE TRANSMUQUEUSES - AUTRE VOIES . SUBLINGUALE - INTRARACHIDIENNE . INHALEE - INTRASEREUSES : - intrapéricardique, . NASALE - intrapleurale, - intrapéritonéale . OCULAIRE - INTRA ARTICULAIRES . VAGINALE

EXCIPIENTS: SPECIALITE PHARMACEUTIQUE (Ex. GARDENAL) Développement pré-clinique EXCIPIENTS: SPECIALITE PHARMACEUTIQUE (Ex. GARDENAL) Principe Actif (D.C.I.) ex : phénobarbital + Excipient(s) (amidon, dextrine, stéarate Mg, carbonate Ca) Conditionnement Primaire (blister, tube … ) Conditionnement Secondaire (Boîte + R.C.P.) Critère de choix d’un excipient : innocuité Inertie vis à vis du Principe Actif (ni activation, ni inhibition du P.A.) Inertie vis à vis du conditionnement (pas d’interaction contenant/contenu) Inertie vis à vis de l’organisme (ni action propre, ni toxicité)

C. Les roles des excipients Développement pré-clinique C. Les roles des excipients Faciliter la fabrication de la forme galénique : (diluant, liant, lubrifiant dans un comprimé, émulsifiant, enveloppe des gélules…) Faciliter l’emploi du médicament : (délitant dans un comprimé, solvant, aromatisant, édulcorant, colorant…) Modifier le profil pharmacocinétique du P.A. (libération accélérée: forme effervescente, libération différée: forme gastrorésistante libération ralentie: forme L.P.) Assurer la conservation du médicament (antiseptique, antifongique, anti-oxygène, chélatant, substance tampon…)

Développement pré-clinique D. ETUDE DE LA FORME GALENIQUE - délitement, dissolution - stabilité - prolifération bactérienne éventuelle

Découverte d’un nouveau médicament Identification des cibles  Validation des cibles Optimisation tête de série  Recherche Tête de série Profilage candidats Sélection candidats Chimie médicinale  chimie à haut débit Développement chimique  criblage à haut débit  Pharmacologie clinique / Preuve de concept  Pharmacologie pré-clinique Toxicologie Bio-chemo-informatique Brevets

Pharmacologie clinique = Science du médicament appliquée à l’homme