F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Université de Rouen Antibiothérapie F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

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F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Nouveaux antibiotiques F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Variation in antibiotic use in the European Union Cars O. et al Lancet 2001;357:1851-2 F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Les antibiotiques, c’est pas automatique ! www.ameli.fr Journées Charles Nicolle – Rouen, les 11-13.10.2004 F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Plan national antibiotiques en ville baisse cumulée de 17 % des prescriptions sur 2002-2006 www.ameli.fr F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

2001-2004 : diminution significative de l’antibiorésistance chez les souches invasives de pneumocoque en France 2001 2002 2003 2004 LCR enfant péni I/R (%) amox I/R (%) ctx I/R (%) 126 54/8 36/2 18/0 107 44/9 25/2 11/0 138 39/3 18/1 7/0 118 35/8 21/3 3/0 LCR adulte 215 32/11 12/0,5 219 35/7 21/1 258 36/6 22/1 10/0 212 32/7 16/0 2/0,4 E. VARON, L. GUTMAN CNR pneumocoque ICAAC 2006 C2-426 F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

CHU de Rouen : top 10 des antibiotiques en 2006 Volume (DDJ/1000 J) 1 amox-clav 147 2 amoxicilline 115 3 ofloxacine 21 4 ciprofloxacine 17 5 cloxacilline 16 ceftriaxone 16 métronidazole 16 8 céfotaxime 13 9 pristinamycine 11 vancomycine 11 Coût (€) 1 ceftazidime 336 179 2 pipéra-tazo 327 170 3 teicoplanine 202 543 4 amox-clav 192 853 5 imipénem-cilastatine 157 278 6 linézolide 114 260 7 ciprofloxacine 108 086 8 vancomycine 67 282 9 méropénem 57 829 10 ofloxacine 54 353 F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Politique restrictive vs incitative ? F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Politique antibiotique au CHU de Rouen Molécules agréées nombreuses Ordonnances nominatives peu nombreuses Prescripteurs nombreux Avis référent sur demande = politique « incitative » F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Référentiels Ouvrages E. Pilly 2006 Guides de poche POPI 2007 fiches spécifiques CHU de Rouen : - molécules agrées (avec coût) - relevé de sensibilité n-1 (2007) - formule de Cockroft et Gault Web Intranet CLIN avec POPI (2003 !) www.infectiologie.com F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Messages généraux Messages par classe antibiotique F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Tout faire pour documenter l’infection Suspicion d’infection bactérienne Antibiothérapie probabiliste Antibiothérapie documentée Examens à visée bactériologique Juger de l’urgence du traitement Résultats Hémoculture avant l’antibiothérapie Prélèvements locaux de qualité sérologie /milieux spéciaux / PCR…  Concertation : - Cliniciens du service - Microbiologistes - +/- infectiologues F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Changer une équipe qui gagne (en apparence) ! Infection nosocomiale présumée à staphylocoque Prélèvements +++ En probabiliste : vanco  associé Résultats 40 % méti-R 60 % méti-S vanco  associé péni M (ou C1G)  associé plus efficace non néphrotoxique moins coûteux plus « écologique » F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Choix IV (IM) ou PO : selon la biodisponibilité et non selon la gravité ! F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Antibiotiques non absorbés par voie orale glycopeptides : vancomycine solution buvable aminoglycosides : néomycine (NEOMYCINE®) paromomycine (HUMATIN®) polypeptidiques : colistine (COLIMYCINE®) Infections systémique = traitement parentéral (IV/IM) Rares indications par voie orale vancomycine solution buvable :  traitement de 2ème intention des colites pseudo-membraneuses à Clostridium difficile néomycine / colistine :  décontamination digestive F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Antibiotiques à biodisponibilité médiocre Pic sérique (mg/l) amoxicilline 1g PO 1g IV 15-17 180 oxacilline 8-10 40-60 céfotaxime 100 ceftriaxone 145 céfixime 400 mg PO 3,5-4,8 cefpodoxime 200 mg PO 2,2-2,5 ß-lactamines fosfomycine C3G orales  C3G parentérales  pas de place dans le traitement des infections sévères  attention aux indications de relais F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Antibiotiques à bonne biodisponibilité fluoro-quinolones macrolides et apparentés (lincosamides, synergistines) sulfamides et dérivés rifampicine acide fucidique imidazolés  voie orale rapide sauf situation particulière : troubles digestifs malabsorption infection non contrôlée compliance incertaine certains sites (SNC…) F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Adapter aux fonctions rénales et hépatiques Cytolyse hépatique ? Attention ! - rifampicine + + + - antituberculeux + + + - autres antibiotiques + Clairance de la créatinine ? Intérêt des abaques + + + Attention ! - vancomycine + + + - aminoglycosides + + + - autres antibiotiques + + - autres médicaments ! F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Formule de Cockroft et Gault F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Limiter la durée Antibiothérapie courte = - moindre pression de sélection - moindre coût - moindre iatrogénie S’en tenir à la durée nécessaire mais suffisante - cf recommandations récentes - tendance à la baisse ! Réévaluer - la durée de l’antibiothérapie parentérale - la durée totale Préciser la durée retenue - dans le dossier médical - en cas de transfert F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Messages généraux Messages par classe antibiotique F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Carbapénèmes Molécules imipénème (+ cilastatine) : TIENAM® 2-3 g/j : 48-72 €/j méropénème : MERONEM® 3 g/j : 102 €/j ertapénème : INVANZ ® 1 g/j : 45 €j F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Imipénème (TIENAM® ) Spectre très large = aéro et anaérobie sauf : - SAMR + SCNMR - Aeromonas, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia - Corynebacterium jeikeium - bactéries intra-cellulaires Maintes indications cliniques validées : - «  l’exclusion des méningites » (AAM) neurotoxicité de cilastatine Mais émergence croissante de résistances acquises  traitement de recours à ne pas galvauder ! F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Méropénème (MERONEM®) Spectre très proche d’imipénème : petit moins versus Gram + & anaérobies petit mieux versus Gram - Maintes indications cliniques validées : «infections respiratoires basses infections abdominales neutropénies fébriles [USA : méningites] Coût encore plus élevé : (3 g = 102 €/j vs 2-3 g = 48-72 €/j)  Usage confidentiel sur avis d’expert : mucoviscidose + + + rares autres BMR avec méropénème > imipénème méningites nosocomiales (pas de neurotoxicité spécifique) F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Ertapénème (INVANZ®) Spectre bien plus étroit qu’imipénème avec inactivité versus : entérocoques, y compris E. faecalis Acinetobacter sp Pseudomonas aeruginosa Indications cliniques validées seulement pour : pneumopathie communautaires (!) infections gynécologiques (!) infections intra-abdominales 1 g IV 1 fois par jour Coût molécule élevé versus comparateurs : 45 €/j vs 6 € pour céfotaxime 1 g x 3 + métromidazole 0.5 g x 3  Usage confidentiel sur avis d’expert F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

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F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Fluoro-quinolones Avantages spectre large, y compris : lèpre mycobactériose atypique (SIDA) BK (multirésistant) charbon, peste, … (BIOTOX) biodisponibilité élevée (cipro : seul anti-pyo PO) diffusion élevée activité Inconvénients émergence rapide des résistances - en général croisée à toutes les fluoro-quinolones - surtout si . inoculum élevé . pyocyanique / staphylocoques /entérobactéries . résistance aux quinolones de 1ère génération ( « nal-R ») coût élevé :IV et nouvelles molécules F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Fluoro-quinolones : distinguer les molécules Fluoro-quinolones «urinaires » norfloxacine (NOROXINE®) - AMM : IU et gonococcie - diffusion systémique médiocre - efficacité discutée dans les IU parenchymateuses  à réserver aux cystites F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Fluoro-quinolones : distinguer les molécules Fluoro-quinolones « systémiques » : ciprofloxacine (CIFLOX®) & ofloxacine (OFLOCET®) - spectre large, à l’exception de : . streptocoques, pneumocoques, entérocoques . anaérobies - bonne diffusion systémique - nombreuses indications AMM - mais restrictions d’usage + + F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Fluoro-quinolones : distinguer les molécules Fluoro-quinolones « anti-pneumococciques » : lévofloxacine (TAVANIC®) & moxifloxacine (IZILOX®) - bonne diffusion systémique - spectre élargi aux : . pneumocoques . streptocoques . entérocoques (E. faecalis) . certains anaérobies - activité : moxiflo >>levoflo - tolérance : lévoflo >> moxiflo (QT, diabète…) - restrictions d’usage + + + F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Fluoro-quinolones au CHU de ROUEN Selon les indications, d’autres familles antibiotiques peuvent être indiquées soit en 1ère intention, soit en alternative Antibiothérapie documentée Antibiothérapie probabiliste ciprofloxacine CIFLOX® Infection à Pseudomonas, en relais Infection à BGN nal-R en particulier en situation de risque élevé d’émergence de résistance : infection sur prothèse… Très rares infections nosocomiales (allergie, insuffisance rénale grave…) ofloxacine OFLOCET® Infections communautaires non respiratoires : infections urinaires, infections digestives, infections ostéo-articulaires, infections génitales. infections génitales lévofloxacine TAVANIC® Infections respiratoires moxifloxacine IZILOX® Infections documentées à pneumocoque résistant à la pénicilline, avec CMI meilleure pour moxiflo que pour lévoflo F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Aminoglycosides Avantages bactéricide rapide et puissante faible risque de mutation synergie d’action : - ß-lactamine + + + - glycopeptide + - fluoro-quinolone +/- Inconvénients néphrotoxicité (genta  tobra > amika, nétil, strepto) ototoxicité (strepto >> tous les autres) voie parentérale exclusive spectre pas si large : résistances naturelles : . pneumocoque / streptocoque /entérocoque (mais synergie avec ß-lactamine ou glycopeptide) . anaérobies . intra-cellulaires résistances acquises À réserver au traitement des infections sévères à germes potentiellement sensibles F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Aminoglycosides : selon le contexte Infections communautaires gentamicine - ou tobramycine - ou nétilmicine (si insuffisance rénale) Infections nosocomiales en probabiliste - amikacine - car spectre englobant certains bgn hospitaliers : . Pseudomonas . Enterobacter . Citrobacter … en documenté - chaque fois que possible : genta ou tobra ou nétil car : . moindre pression de sélection . activité identique versus germes sensibles F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Aminoglycosides : posologies et concentrations cibles Posologie usuelle quotidienne adulte normo-rénal hors réanimation Concentration sérique souhaitée à la vallée (= en résiduel) gentamicine tobramycine nétilmicine amikacine 3 mg/kg 4-6 mg/kg 15 mg/kg 1-2 mg/l 3-5 mg/l Dosages : - inutile si traitement  3 jours du normo-rénal - pic : inutile, sauf réanimation - vallée : y associé une créatinémie ! F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Aminoglycosides : posologies et concentrations cibles Normo-rénal une administration par jour (moindre toxicité) sauf : - Gram + (synergie) 2-3 injections/j - Pseudomonas / Serratia 2-3 injections/j Insuffisance rénale espacer les injections (plutôt que de diminuer les posologies unitaires) première dose ≥ 50 % poso-quotidienne normo-rénal dosages en résiduel + créatinémies itératifs Posologie quotidienne = Posologie quotidienne normo-rénale x Clairance estimée créatinémie 100 F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Glycopeptides : vancomycine et teicoplanine Avantages = activité sur Gram +, y compris multi-R : - staphylocoque méti-R - pneumocoque péni-R - entérocoque amox-R Inconvénients bactéricidie faible vanco / teico << péni-M versus staph méti-S vanco / teico << amox versus entérocoque voie parentérale exclusive risque écologique : entérocoque vanco-R («VREf » : USA + + +) S. aureus glycopeptide I/R (« GISA ») F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Vancomycine (VANCOMYCINE) très rares résistances en France SA vanco I/R = 0 SCN vanco I/R = très rares néphrotoxicité  adaptation posologie initiale (abaques du VIDAL + + +)  dosages itératifs + + + voie IV exclusive (voie périphérique possible) administration : soit IV continue : moyenne cible = 20-30 mg/j* soit IV ( 1h) 2-3g/j : vallée cible = 15-20 mg/j* * sauf situations particulières F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Teicoplanine (TARGOCID®) spectre moins étendu vis-à-vis des staphylocoques SA = rares souches I SCN = souches I, voire R administration : IV/IM voire SC vallée cible : 20-30 mg/l sauf situations particulières moindre néphrotoxicité variation interindividuelle de la cinétique dosages itératifs coût + + +  indications limitées : - antibiothérapie probabiliste : . quasiment aucune - antibiothérapie adaptée : . insuffisance rénale . traitement prolongé (1 IM/24h) F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Acide fucidique (FUCIDINE®) IV = prescription nominative Caractéristiques spectre étroit : staphylocoques fréquence élevée de mutations  jamais en monothérapie synergie inconstante  apport thérapeutique modeste forme orale : - bonne disponibilité - coût acceptable (4,75 €/j adulte) forme IV : - dilution importante (500 mg  250 ml) - coût prohibitif (126 €/j adulte) Règles d’utilisation Staph méti-S : quasiment aucune indication Staph méti-R : restreindre les indications - en association avec un glycopeptide - en l’absence d’autre alternative (aminoside /rifam/fosfo) - voie IV : indications exceptionnelles réévaluation systématique F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Linézolide (XYVOXID®) IV / PO = prescription nominative Caractéristiques oxazolidinone IV et PO spectres : Gram positifs - SA (y compris MR) - SCN (y compris MR) - entérocoques (y compris vanco R) - pneumocoques (y compris péni R) - streptocoques A/C/G - Clostridium perfringens - Peptostreptococcus effet IMAO faible hémato-toxicité fréquente +++ neurotoxicité grave +++ 120 €/j (PO/IV) Règles d’utilisation indications restreintes : - vis-à-vis des BMR - en alternative aux glycopeptides (relais) AMM : - pneumopathies - infections compliquées peau-parties molles hors AAM : rares situations sur avis d’expert F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Préparer vos avis ! Historique clinique Historique microbiologique + + + antibiogramme + + + Historique thérapeutique + + + schémas successifs dosages Clairance estimée de la créatine + + + Allergie ? F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

Les antibiotiques, c’est pas automatique ! www.ameli.fr « …les larges spectres, encore moins ! » F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 Pour en savoir plus : Diplôme Universitaire de Chimiothérapie Anti-Infectieuse 2007-2008 : Caen 2008-2009 : Rouen F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08

F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08 POPI 2007 9ème édition 19,50 € en librairie Merci à GSK ! F° antibiothérapie DESAR Rouen (+Caen) 20.05.08