Spondylarthropathies Chapitre VII. Spondylarthropathies

UPR Rôle de HLA-B27 VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie Réticulum endoplasmique Homodimère de chaînes lourdes Peptide découpé par ERAP1 BiP Chaîne lourde B27 Conformation normale Misfolding BIP hβ2m UPR Cellule dendritique IL-1a VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie IFNβ M IL-12 TGF TGFR Ostéoclaste IL-6R CD4+ IL-12Rβ1 IL-23 IL-6 CD4+ IFNγ Th17 IL-12/23R IL-12Rβ1 Th1 IFNR Selon les données actuelles : 1. Le misfolding est une anomalie conformationnelle de HLA-B27. Chez le sujet normal, les chaînes lourdes de HLA-B27 s'associent à la hβ2m pour présenter l'antigène. ERAP1, dont l’association avec B27 a été démontrée récemment, a pour rôle de découper le peptide à présenter par les molécules HLA à la bonne taille (Evans D et al. Nat Genet 2011). En cas de misfolding, la formation d'homodimères de chaînes lourdes de HLA-B27 incapables de présenter l'antigène provoque une accumulation des protéines BIP (immunoglobuline binding protein) [chaperonines] et un stress du réticulum endoplasmique (UPR) [unfolded protein response]. On observe ce stress du réticulum endoplasmique chez le rat transgénique HLA-B27 alors qu'on ne l'observe pas chez le rat témoin HLA-B7. Ces homodimères s’accumuleraient dans des vésicules intracellulaires de type ERGIC (Endoplasmic Reticulum Golgi Intermediate Compartment) dont le rôle fonctionnel reste à déterminer (Jeanty et al., ACR 2011, abstr.1341). 2. L’UPR serait une des sources de stimulation du macrophage et les cellules dendritiques induisant une augmentation de l'expression de cytokines pro-inflammatoires, qui auront une action différente sur les cellules T CD4+ stimulées par l'antigène présenté par la cellule dendritique. L'IL-12 agit sur les CD4+ par fixation au récepteur IL-12Rβ1, pour induire leur différenciation en cellules Th1 qui vont ensuite sécréter de l'IFNγ, qui agira sur toutes les cellules situées en bas du schéma (voile blanc-bleuté). L'IL-6 et le TGFβ induisent la différenciation de ces mêmes cellules stimulées CD4+ en cellules Th17 qui vont ainsi exprimer le récepteur de l'IL-23 (IL-23R). Sur le schéma, ce récepteur est simplifié en IL-12/23R car il s'agit principalement de la sous-unité p40, commune aux 2 cytokines. L'IL-23 produite par les cellules dendritiques permet le maintien de la réponse Th17. Elle active aussi des cellules telles que les cellules myéloïdes qui vont produire des cytokines pro-inflammatoires, dont l'IL-6, le TNFα, l'IL-23 et l'IL-17. L’IL-17, l’IL-6 et le TNF vont ensuite agir sur différents types de cellules telles que le fibroblaste, le chondrocyte, l'ostéoblaste, le macrophage, le kératinocyte ou la cellule épithéliale digestive. 3. L’UPR aurait aussi une action sur l’ostéoclaste, qui serait pro- ou anti-ostéoclastogénique en fonction de la présence d’IL-1α ou d’IFNβ (Layh-Schmitt, ACR 2011, abstr. 1703). IL-6 TNF IL-17 IFNγ Fibroblaste Chondrocyte Ostéoblaste Macrophage Kératinocyte Cellule épithéliale ACR 2011

VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie Les sous-types de HLA-B27 liés à la SA s’accumulent dans des vésicules intracellulaires Objectif : déterminer si et comment les homodimères de HLA-B27 sont impliqués dans l’hyperexpression de B27 Ag b2m 535 nm 488 nm SS 100 A Membrane plasmatique Signal BRET Coelentérazine oxydée HLA-B27 B27 La technique BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) permet d’étudier la distribution cellulaire, le repliement et l’abondance des mono- et homodimères de B27, dans des cellules HeLa transfectées avec des sous-types de B27 associés (2702, -05, -07) ou non (-06, -9) à la SA L’hyperexpression de HLA-B27 induit la formation de vésicules intracellulaires Luminescence en cas de formation d’homodimères VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie Les sous-types de B27 associés à la SA sont plus accumulés dans ces vésicules avec un profil d’oligomérisation fort 30 B*2702 20 B*2705 Le comportement différent, à un haut niveau d’expression, des sous-types de B27 associés à la SA, pourrait expliquer certaines réponses cellulaires comme le stress du réticulum endoplasmique (UPR) Cellules à vésicules (%) B*2707 10 B*2706 B*0709 20 40 60 80 100 120 140 Expression HLA-B (X-moyenne) ACR 2011 - D’après Jeanty (1341)

VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie Le stress du réticulum endoplasmique induit par HLA-B27 produit des cytokines pro- et anti-ostéoclastogéniques (1) Objectif : rechercher un lien entre l’expression de HLA-B27 et les cellules de l’homéostasie osseuse Chez le rat transgénique HLA-B27/hb2m, le misfolding de B27 génère un stress du réticulum endoplasmique et une réponse UPR Dans ce même modèle, on observe que l’expression de HLA-B27 Ne modifie pas le nombre d’ostéoclastes induits par RANKL Augmente le nombre d’ostéoclastes induits par le TNF Induit une réponse UPR des précurseurs des ostéoclastes TNF dépendants VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie 7,5 15 30 WT B27 2 4 6 8 10 12 Nombre d’ostéoclastes/zone p < 0,05 TNFa ng/ml ACR 2011 - D’après Layh-Schmitt (1703)

VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie Le stress du réticulum endoplasmique induit par HLA-B27 produit des cytokines pro- et anti-ostéoclastogéniques (2) Effets de l’inhibition de l’IFNβ et de l’IL-1α sur la production d’ostéoclastes induits par le TNF Production d’ostéoclastes induits par le TNF en fonction des inhibiteurs associés WT HLA-B27 Tg 10 20 30 Témoin Nombre d’ostéoclastes/zone Anti-IFNb Anti-IL-1a Anti-IL-1b Anti- IL-1a 30 ng/ml TNFa VII – Spondylarthropathies - Physiopathologie Inhiber l’IFNβ augmente la production d’ostéoclastes induits par le TNF, alors qu’inhiber l’IL-1α la réduit L’expression d’IL-1α est augmentée chez le rat HLA-B27/hb2m après traitement par TNF Hypothèse : « comment un stress UPR pourrait affecter l’ostéoclastogenèse » ? IL-1α est un promoteur de l’ostéoclastogenèse induite par TNF de façon autocrine (Yao et al. J Biol Chem 2008) et l’UPR pourrait induire l’IL-1α. L’UPR augmente la production d’IFNβ et inhibe l’ostéoclastogenèse (Colbert et al. Imm Reviews 2010). Le stress UPR induit par HLA-B27 aurait un effet sur les ostéoclastes, pro- via IL-1α et anti- via IFNβ ACR 2011 - D’après Layh-Schmitt (1703)

VII – Spondylarthropathies - Diagnostic Les anticorps anti-CD74 (peptide invariant de HLA classe 2) : un marqueur diagnostique prometteur 1re étape Évaluation d’un kit auto-Ac 2e étape ELISA pour la détermination de seuils quantitatifs % 3 000 n = 61 100 n = 41 80 n = 188 60 2 000 VII – Spondylarthropathies - Diagnostic Avec Ac anti-CD74 + n = 40 40 n = 40 20 n = 100 1 000 +18 DS 1 2 3 4 5 6 + 4 DS 1 : SpA < 1 an 2 : SA axiale pure 3 : Toutes SpA 4 : Rh Pso sans atteinte axiale 5 : PR 6 : Témoins SpA GESPIC PR Donneurs sains Population. 188 patients de GESPIC (cohorte allemande) : SpA indifférenciées : 41 ; arthrites réactionnelles : 7 ; Rh Pso : 19 ; SA : 121 dont 70 % HLA-B27 et 61 % avaient une durée de la maladie inférieure à 1 an. CD74 (peptide invariant de HLA classe 2) est présent dans un nombre limité de cellules dans les tissus sains, mais largement exprimé dans certaines pathologies comme le lymphome, le myélome et certaines tumeurs solides. Les cellules exprimant CD74 à leur surface déclenchent une cascade cytokinique responsable de la prolifération et de la survie cellulaire. CD74 est le peptide de la chaîne invariante associée au CHM de classe II. Ce fragment appelé CLIP (MHC class II – associated invariant chain peptide) occupe le site de fixation dans la molécule de classe II. Résultats. Le seuil de +4 déviations standards (DS) semble permettre de différencier les sujets sains des patients avec rhumatismes inflammatoires. Le seuil de +18 DS semble permettre de différencier les SpA des PR. Les Ac anti-CD74 ont une spécificité 99 % et une sensibilité allant de 61 % à 88 % en fonction du type de SpA Les résultats de cette étude transversale sont prometteurs et devront être validés dans une étude longitudinale ACR 2011 - D’après Baerlecken (2529)

Enthésites et psoriasis unguéal (1) Objectif : évaluation systémique des enthèses chez des patients avec psoriasis sans atteinte articulaire Patients 47 patients avec un psoriasis sans atteinte articulaire dont 67 % avec une atteinte unguéale (femmes : 50 % ; âge moyen : 44 ans) 21 témoins sains (femmes : 52 %, âge moyen : 50 ans) Méthode Évaluation clinique : PASI, NAPSI Évaluation échographique des lésions inflammatoires et chroniques de 6 enthèses classiquement évaluées dans les SpA Résultats 3 types de lésions étaient significativement plus souvent présentes en cas de psoriasis unguéal : hypoéchogénicité, épaississement de l’enthèse et enthésophytes VII – Spondylarthropathies - Diagnostic Le lien anatomique entre l’ongle et l’enthèse de l’interphalangienne distale a déjà été évoqué par des études anatomiques ou IRM. D’autre part, la présence d’un psoriasis unguéal est un facteur de risque de développer un rhumatisme psoriasique (Wilson F et al. Arthritis Rheum 2009). Partant de l’hypothèse que le psoriasis pourrait être associé à une atteinte infraclinique des enthèses, les auteurs ont voulu évaluer si l’atteinte systémique des enthèses était plus liée à l’atteinte unguéale qu’au psoriasis sans atteinte unguéale. Critères d’exclusion. Les patients avec arthrose, arthralgie ou autre symptôme articulaire n’étaient pas inclus. Méthodes. Six enthèses ont été examinées : tendon d’Achille, aponévrose plantaire, insertion quadriceps, tendon patellaire aux 2 extrémités et épicondyle. Lésions inflammatoires : hypoéchogénicité, épaississement, bursite, score doppler. Lésions chroniques : calcifications, érosions, enthésophytes. Résultats. Score PASI similaire chez les patients avec ou sans atteinte unguéale. Score inflammatoire d’enthésites : psoriasique avec atteinte unguéale : 13 versus sans 8 (p = 0,02) versus témoins sains 8 (p < 0,001). ACR 2011 - D’après Ash (2486F)

Enthésites et psoriasis unguéal (2) Corrélation entre sévérité de l’atteinte unguéale et score échographique total des enthèses Scores échographiques des enthèses selon les populations étudiées p = 0,003 50 p = 0,02 25 p < 0,001 40 20 p = 0,02 Psoriasis avec atteinte unguéale p = 0,04 30 15 Psoriasis sans atteinte unguéale 20 10 Sujets sains 10 5 VII – Spondylarthropathies - Diagnostic Score inflammatoire Score chronique Score total r² = 0,45 ; p = 0,005 -10 -10 10 20 30 40 Enthésophyte Hypoéchogénicité L’atteinte systémique des enthèses est fréquente dans le psoriasis avec atteinte unguéale La sévérité de l’atteinte de l’ongle est corrélée au score échographique des enthèses On retrouve une corrélation entre : la sévérité de l’atteinte unguéale et la sévérité du score d’enthèses inflammatoires (schéma de droite) et chronique (r2 = 0,35 [p = 0,04]) ; la durée du psoriasis et le score d’enthèses inflammatoires (r2 = 0,29 [p = 0,05]). On ne retrouve pas de corrélation entre les scores d’enthèses et le PASI. Conclusion. Ces résultats sont particulièrement intéressants du point de vue physiopathologique : le lien entre ongle et enthèse ne serait pas seulement anatomique, local, au niveau de l’IPD, mais plus systémique En revanche, l’intérêt de dépister des enthésites chez tous les patients souffrant de psoriasis avec atteinte de l’ongle est encore à évaluer. Epaississement Insertion supérieure du tendon patellaire Exemple de lésions échographiques ACR 2011 - D’après Ash (2486F)

Facteurs prédictifs de progression structurale : la sclérostine (1) La sclérostine (SOST) est un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt et ainsi de la formation osseuse Étude prospective cas-témoins de l’évolution des taux de SOST chez des SA traitées par anti-TNF Critères d’inclusion 30 SA répondant aux critères de New York modifiés, résistant aux traitements classiques et aux AINS et chez qui un anti-TNF est instauré (IFX : 19, ADA : 9, ETN : 2) 66,6 % avec atteintes axiale et périphérique 90 % traitées par AINS et 50 % par SSZ Durée de la maladie : 11,9 ans ; score mSASSS : 21,1 + 17,8 30 sujets témoins sains, appariés sur l’âge et le sexe Évaluation à M0, M6 et M12 Paramètres cliniques : BASDAI, BASFI, BASMI, ASQoL Paramètres biologiques : CRP, VS, MMP3, sclérostine, sclérostine-LRP6 Paramètres radiologiques : mSASSS à l’inclusion, DEXA VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques Critères d’exclusion. - Maladies pouvant altérer le métabolisme osseux : hyperparathyroïdie, syndrome de malabsorption, insuffisance rénale ou hépatique, alcoolisme. - Traitement actuel ou antérieur par bisphosphonates. - Traitement par corticoïdes > 5 mg/j pour les SA, et quelle que soit la posologie pour les sujets témoins sains. - Arrêt des anti-TNF pendant les 12 mois de suivi. ACR 2011 - D’après Saad (1647)

Facteurs prédictifs de progression structurale : la sclérostine (2) Paramètres à l’inclusion SA (n = 30) Témoins sains (n = 30) p Hommes (%) 80 1,00 IMC (kg/m2) 25,7 + 4,6 25,8 + 2,9 0,909 DMO au col (g/cm2) 0,864 + 0,161 0,888 + 0,135 0,547 SOST (pmol/l) 60,5 + 32,7 96,7 + 52,8 0,002 p = 0,018 (ANOVA) 250 p = 0,038 250 p = 0,881 p = 0,024 200 p = 0,014 p < 0,001 200 VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques p = 0,03 SOST (pmol/l) p = 0,042 SOST (pmol/l) 150 150 100 100 50 50 SA-inclusion SA-M6 SA-M12 Témoins sains CRP < 5 mg/l CRP > 5 mg/l Témoins sains Résultats complémentaires. À l’inclusion, on observe que : - les taux de SOST fixée à LRP6 étaient similaires entre le groupe placebo et le groupe SA ; - le score mSASSS et la DMO sont corrélés positivement dans le groupe SA (r = 0,61 ; p < 0,001) [Pearson]. Après 12 mois de traitement par anti-TNF, on observe une amélioration statistiquement significative des paramètres cliniques et biologiques inflammatoires (BASDAI, BASFI, BASMI, ASQoL, VS, CRP). - BASDAI : 5,11 + 2,1  2,78 + 2,5 (p < 0,001) ; - CRP (mg/l) : 37,0 + 47,9  7,2 + 20,1 (p < 0,001). On observe aussi une amélioration significative des taux de MMP3 et de la DMO au rachis (pas d’amélioration significative au col) : - MMP3 (ng/ml) : 48,6 + 42,5  23,3 + 30,8 (p < 0,001) ; - DMO au rachis (g/cm2) : 1,032 + 0,175  1,065 + 0,169 (p < 0,001) ; - DMO au col (g/cm2) : 0,864 + 0,160  0,864 + 0,161 (p = 0,981). À M12, même si on observe une augmentation significative des taux sous anti-TNF, les taux de SOST restent significativement inférieurs à ceux des sujets témoins sains (72,7 + 32,3 versus 96,70 + 52,85 pmol/l [p = 0,038]) [schéma de gauche]. En cas de persistance d’un syndrome inflammatoire, les taux de SOST sont inférieurs (schéma de droite). Aucune différence n’a été observée entre l’inclusion et après 12 mois de traitement par anti-TNF concernant les taux de SOST fixée à LRP6 (p = 0,472). Ces résultats confirment que les taux plasmatiques de SOST sont inférieurs à la normale chez les sujets spondylarthritiques (Appel H et al. Arthritis Rheum 2009;60[11]:3257-62). Bien qu’augmentant progressivement sous anti-TNF, les taux de SOST restent inférieurs à la normale Ce déficit pourrait expliquer la formation osseuse observée chez les SA traitées par anti-TNF ACR 2011 - D’après Saad (1647)

Facteurs pronostiques de progression structurale : le tabac (1) Étude de l’effet potentiel de la consommation de tabac pour des SpA de la cohorte DESIR (n = 664) 37 % des patients étaient fumeurs Analyse multivariée incluant les paramètres significatifs dans l’analyse univariée Coefficient de régression (IC95) p ASDAS-CRP 0,20 (0,02-0,38) 0,03 BASDAI 0,50 (0,17-0,83) 0,003 SF-36 (composante physique) -4,89 (-7,24 ; -2,54) < 0,001 Inflammation IRM (rachis et SI) 1,91 (1,34-2,72) mSASSS 0,54 (0,05-1,03) VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques - Critères d’inclusion : tout patient répondant à une des classifications de SpA (Amor, ASAS axial, ESSG) a été considéré comme atteint de spondylarthrite axiale, soit 664 patients parmi les 708 inclus dans la cohorte. - Paramètres significatifs en analyse univariée utilisés dans l’analyse multivariée : genre, ethnie, HLA-B27, antécédents familiaux, âge d’apparition et durée de la rachialgie inflammatoire, AINS, alcool, CRP, VS, inflammation IRM rachis et sacro-iliaques (SI), BASDAI, ASDAS-CRP, BASMI. Résultats de l’analyse univariée (x2/test t). Le tabac a un effet péjoratif indépendant sur les principaux critères d’évaluation cliniques et structuraux de la spondylarthrite axiale Paramètres Fumeurs Non fumeurs p Âge moyen à l’apparition des rachialgies inflammatoires (années) 31,1 + 8,3 32,6 + 9,0 0,04 BASDAI 4,6 + 1,9 4,3 + 2,1 0,06 ASDAS-CRP 2,6 + 1,0 2,4 + 1,1 0,051 BASFI 3,4 + 2,2 2,8 + 2,3 0,001 HAQ-AS 1,0 + 0,7 0,9 + 0,7 Patients avec inflammation des SI à l’IRM (%) 46,8 31,7 < 0,001 Patients avec inflammation du rachis à l’IRM (%) 32,9 16,6 Score mSASSS 1,4 + 3,3 0,9 + 2,6 0,09 ACR 2011 - D’après Machado (1650) Abréviations. DESIR : Devenir des spondylarthropathies indifférenciées récentes ; cohorte prospective, longitudinale, multicentrique, nationale de rachialgies inflammatoires récentes évoluant depuis moins de 3 ans. SF-36 : 36-item Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey ; auto-questionnaire en 36 questions couvrant 8 domaines variés allant de l’activité physique à la santé mentale ou au bien-être.

Facteurs pronostiques de progression structurale : le tabac (2) 210 SpA de la cohorte GESPIC 115 SA (critères de New York modifiés et durée de la maladie < 10 ans) 95 SpA non-Rx (critères ESSG et durée de la maladie < 5 ans) Patients (%) avec progression radiographique ≥ 2 points mSASSS à 2 ans SA : 20,0 % versus SpA non-Rx : 7,4 % Étude des paramètres associés à la progression radiographique (analyse multivariée) VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques Paramètres à l’inclusion OR (IC95) p SA versus SpA non-Rx 1,6 (0,6-4,6) 0,358 Syndesmophytes (présents versus absents) 4,8 (2,0-11,7) 0,001 CRP pendant 2 ans (> 6 mg/l versus < 6 mg/l) 2,5 (1,0-6,2) 0,047 Fumeur (actif versus non actif) 2,4 (1,0-5,8) 0,048 Sexe (homme versus femme) 1,0 (0,4-2,6) 0,980 Cette étude a recherché les paramètres associés à la progression radiographique des SpA chez 210 SpA de la cohorte GESPIC. Les patients ont été classés en fonction de la présence d’une sacro-iliite radiographique et de la durée de la maladie. Les patients atteints de formes « non radiographiques » (SpA non-Rx), c’est-à-dire sans sacro-iliite radiographique, n’avaient pas eu d’IRM des sacro-iliaques (diagnostic clinicobiologique). Tous avaient des radiographies du rachis à M0 et M24 avec une lecture centralisée par 2 lecteurs indépendants, score mSASSS, en aveugle de l’ordre des clichés et des données cliniques. La progression radiographique était différente entre les SA et les SpA pré-Rx : - 0,95 versus 0,46 mSASSS en 2 ans, respectivement ; - pourcentage de patients avec progression radiographique significative (≥ 2 points mSASSS à 2 ans) : 20,0 % versus 7,4 %. En analyse univariée, les paramètres associés de façon statistiquement significative à la progression structurale étaient : SA versus SpA pré-Rx, présence de syndesmophytes, CRP élevée, aire sous la courbe du syndrome inflammatoire pendant les 2 ans, tabagisme, sexe et HLA-B27. En analyse multivariée, seuls 3 critères restaient significatifs : présence de syndesmophytes, CRP ou VS augmentée pendant les 2 années (aire sous la courbe) et tabagisme (tableau). ACR 2011 - D’après Poddubnyy (777)

Facteurs pronostiques de progression structurale : le tabac (3) Modèle de matrice incluant le tabac pour prédire la progression structurale axiale Relation dose-dépendante entre tabagisme et progression structurale axiale 3 40 % (n = 6) 55 % (n = 11) CRP élevée 2,20 + 4,62 2 Syndesmophytes présents 19 % (n = 16) 33 % (n = 15) mSASSS p = 0,001 p = 0,006 CRP normale VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques 1 7 % (n = 31) 20 % (n = 15) 0,52 + 1,72 0,48 + 1,48 CRP élevée Syndesmophytes absents 4 % (n = 71) 13 % (n = 45) Non-fumeurs (n = 139) Fumeurs < 10 cigarettes/j (n = 43) Fumeurs > 10 cigarettes/j (n = 28) CRP normale Non-fumeurs Fumeurs Le tabac apparaît comme un facteur de sévérité symptomatique et structurale de la SA, avec un effet dose-dépendant Taux de progression < 10 % 11-25 % 26-50 % > 50 % ACR 2011 - D’après Poddubnyy (777)

Facteurs pronostiques de progression structurale : les lésions IRM (1) Lésions inflammatoires (A : inflammation B : graisse entourée d’inflammation) Lésions graisseuses VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques T12 Type A Type B Différentes études ont montré que la présence initiale d’inflammation en IRM est un facteur de risque de formation osseuse ultérieure. Cependant, le lien entre inflammation et formation osseuse n’est pas encore complètement élucidé. D’une part, un grand nombre de syndesmophytes apparaissent dans les coins vertébraux où aucune lésion IRM n’a été mise en évidence. D’autre part, toute lésion inflammatoire (hyposignal en séquence pondérée T1 et hypersignal en séquence STIR) n’induit pas systématiquement la formation d’un syndesmophyte (suivi de 2 ans). L’équipe de W. Maksymowych a décrit 2 types de lésions inflammatoires IRM du rachis spondylarthritique (Lambert R et al. J Rheumatol 2009;36[S84]:3-17). Le type A est un signal évocateur d’œdème médullaire alors que le type B est un signal graisseux entouré d’un halo inflammatoire. Les lésions graisseuses correspondent à un hypersignal en séquence T1. STIR T1 Objectif : étudier quel type de lésion IRM est associée à la formation de syndesmophytes ACR 2011 - D’après Maksymowych (778)

Facteurs pronostiques de progression structurale : les lésions IRM (2) Analyse ancillaire des données d’un essai contrôlé et randomisé comparant ADA et placebo chez 76 SA, avec radiographies et IRM à l’inclusion et à 2 ans À l’inclusion Âge : 41 ans ; hommes : 78 % ; durée de la maladie : 13 ans ; BASDAI : 6,3 ; CRP : 2 mg/l Pas de différence significative entre les groupes ADA (n = 38) et placebo (n = 44) Risque de progression structurale à 2 ans en fonction des lésions initiales VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques Paramètres à l’inclusion OR IC95 p Lésions IRM type A 1,54 0,68-3,49 0,30 Lésions IRM type B 2,17 0,64-7,40 0,21 Lésions IRM graisseuses 3,98 1,74-9,08 0,001 À 2 ans : - la majorité des syndesmophytes s’est développée dans des coins vertébraux où il y avait des lésions inflammatoires et/ou des lésions graisseuses initiales ; - 59 nouvelles lésions graisseuses sont apparues à partir de : type A : 17,5 %, type B : 28 %, sans lésion inflammatoire : 2,7 % (p < 0,001). Pour rappel, les autres études visant à évaluer un lien entre lésions IRM initiales et apparition ultérieure de syndesmophytes avaient retrouvé un lien entre lésions inflammatoires (sans différencier le type A et le type B) et n'avaient pas étudié le lien avec les lésions graisseuses. Les seules lésions IRM associées à la formation osseuse sont celles de métaplasie graisseuse Le type B pourrait correspondre à l’étape intermédiaire entre inflammation et involution graisseuse ACR 2011 - D’après Maksymowych (778)

Facteurs pronostiques de progression structurale : les AINS (1) Suivi de 40 SA traitées par anti-TNF pendant 2 ans 20 patients ont continué à prendre des AINS 20 patients ont arrêté leurs AINS La décision de poursuivre ou non les AINS était prise conjointement par le patient et le médecin en fonction des symptômes 3,5 3,1 + 2,7 À l’inclusion Anti-TNF (n = 20) Anti-TNF + AINS (n = 20) p Âge de début de la maladie (an) 21 19 NS BASDAI 2,6 3,9 0,05 BASFI 2,1 3,5 mSASSS 12,4 13,4 CRP (mg/l) 4,2 10,4 3 VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques 2,5 Anti-TNF Anti-TNF + AINS 2 1,5 p = 0,08 1 0,5 0,2 + 3,4 Une seule étude, publiée en 2005, avait rapporté un effet bénéfique en termes structural (évalué par le score mSASSS) d’une prise continue de célécoxib versus prise à la demande (Wanders A et al. Arthritis Rheum 2005;52[6]:1756-65). L’objectif de cette étude prospective et non randomisée était d’évaluer les effets de la poursuite des AINS chez des patients traités par anti-TNF. Tous les patients inclus souffraient de SA répondant aux critères de New York modifiés, traités par anti-TNF. La décision de poursuivre ou non les AINS était prise conjointement par le patient et le médecin en fonction des symptômes. Les données recueillies étaient : BASDAI, CRP, VS, BASFI, BAS-G, BASMI ; score radiographique mSASSS ; Population à l’inclusion (en complément du tableau) : 3 femmes sur 20 dans chaque groupe ; B27+ : 12 sur 20 dans le groupe anti-TNF et 15 sur 20 dans le groupe anti-TNF + AINS. Résultats. - Taux de progression annuel : 2,5 + 5,9 versus 0,05 + 2,1 points mSASSS dans les groupes anti-TNF et anti-TNF + AINS, respectivement (p = 0,09). - Aucune donnée fournie sur la quantité ou la fréquence de prise des AINS. Variation du mSASSS à 2 ans Moindre progression structurale sous AINS de SA axiales, mais non significative dans un échantillon de petite taille ACR 2011 - D’après Haroon (1303)

Facteurs pronostiques de progression structurale : les AINS (2) 164 SpA (GESPIC) avec radiographies à J0 et à M24 88 SA (critères de New York modifiés), évoluant depuis moins de 10 ans 76 SpA sans sacro-iliite radiographique (SpA non-Rx) axiale (critères ESSG), évoluant depuis moins de 5 ans Étude de la corrélation entre l’atteinte structurale évaluée par score mSASSS (0-72) et la consommation quotidienne d’AINS évaluée par l’indice de l’ASAS (0-100) VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques Nombre de jours total sur la période considérée = Score d’équivalence AINS Nombre de jours de prise d’AINS sur la période considérée Indice de prise d’AINS x Nombre de jours de prise d’AINS par semaine Score d’équivalence AINS : la dose maximale quotidienne recommandée correspond habituellement à l’indice 100 (par exemple : kétoprofène 200 mg/j = 100, diclofénac 150 mg/j = 100) [Dougados M et al. Ann of Rheum Dis 2011;70:249-51]. Exemple de calcul d’indice de prise d’AINS : un patient qui a pris 150 mg/j d’indométacine (dose maximale recommandée pour cette molécule), 5 jours sur 7 pendant 3 mois sur une période d’évaluation de 180 jours aura un score de (100 x [90 x (5/7)]/180) = 36. Lexique. GESPIC : German Spondyloarthritis Inception cohort (cohorte prospective, longitudinale, multicentrique, nationale de SpA récentes, incluant des SA et des SpA non-Rx). ACR 2011 - D’après Poddubnyy (2486B)

VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques de progression structurale : les AINS (3) Paramètres à l’inclusion SpA non-Rx SA Indice AINS ≥ 50 BASDAI 5,0 + 1,9* 4,7 + 2,1* mSASSS 1,6 + 4,0 6,7 + 7,7 Indice AINS < 50 3,8 + 1,8 3,5 + 2,1 2,6 + 4,8 5,7 + 11,6 * p < 0,05 VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques Progression radiographique selon la prise d’AINS (score mSASSS > 2 à 2 ans) SpA axiale non Rx SA 25 25 21,9 % (n = 14) 20 20 15 10,5 % (n = 6) Pourcentage Pourcentage 15 Les patients avec un indice de prise d’AINS en dessous de 50 étaient considérés comme ayant des doses faibles d’AINS et ceux au-dessus de 50 étaient considérés comme ayant des doses élevées. La majorité des patients prenait des doses faibles d’AINS : 75 % et 72 % dans les groupes SpA non-Rx et SA, respectivement. Dans le groupe SpA axiale non-Rx, le peu de patients ayant une progression du score mSASSS supérieure à 2 ne permet pas une analyse statistique. Le seuil de 2 points de score mSASSS est utilisé car il est supérieur à la marge d’erreur de la mesure. 10 5,3 % (n = 1) 8,3 % (n = 2) 10 5 5 Dose faible AINS (< 50) n = 57 Dose élevée AINS (> 50) n = 19 Dose faible AINS (< 50) n = 64 Dose élevée AINS (> 50) n = 24 ACR 2011 - D’après Poddubnyy (2486B)

VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques de progression structurale : les AINS (4) Paramètres associés à une progression du score mSASSS > 2 à 2 ans (analyse multivariée) Paramètres à l’inclusion SpA non Rx (n = 76) SA (n = 88) OR (IC95) p Dose d’AINS (indice ≥ 50 versus < 50) 0,60 (0,06-6,61) 0,679 0,15 (0,02-0,96) 0,045 Syndesmophytes (présents versus absents) 15,4 (2,59-91,7) 0,003 6,80 (1,78-25,95) 0,005 CRP (> 6 versus < 6 mg/l) 0,37 (0,03-4,36) 0,432 1,34 (0,37-4,93) 0,656 Fumeur (actif versus non actif) 1,01 (0,14-7,26) 0,989 3,45 (0,97-12,23) 0,055 VII – Spondylarthropathies – Facteurs pronostiques La conclusion n’est valable que pour les SA avérées. Pour les formes non radiographiques, seule la présence de syndesmophytes est prédictive d’une progression structurale plus sévère. La prise d’AINS à dose élevée ‒ prise quotidienne en continu d’au moins 50 % de la dose maximale recommandée ‒ préviendrait l’évolution structurale de la SA ACR 2011 - D’après Poddubnyy (2486B)

Association DMARD et anti-TNF dans les SpA (1) Objectif : évaluer l’impact de l’association DMARD + anti-TNF sur le taux du maintien thérapeutique dans la SA Analyse des données des 1 630 patients du registre SCQM-SpA traités avec au moins un anti-TNF : 1 060 SA, 535 Rh Pso et 35 SpA indifférenciées Résultats ADA : 37,3 % ; ETN : 33,7 % ; IFX : 29,1 % 31,1 % en association à un DMARD : MTX : 72 % ; SSZ : 21 % ; LEF : 14 % Durée moyenne de suivi : 4,4 ans VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique Paramètres à l’inclusion Monothérapie (n = 1 123) Association (n = 507) p Âge (ans) 43,2 45,9 < 0,0001 HLA-B27 + (%) 65,9 52,4 SpA axiale (%) 73,7 45,8 Rh Pso (%) 24,9 50,3 SpA indifférenciées (%) 1,4 3,9 0,001 SCQM : Swiss Clinical Quality Management in Rheumatic Diseases est une fondation de la Société suisse de rhumatologie ; il s’agit d’une plateforme de recherche destinée aux études à long terme portant sur des affections rhumatismales inflammatoires avec des registres de rhumatismes inflammatoires dont SCQM-SpA. Résultats. Le tableau reprend les principaux paramètres pour lesquels il existait une différence statistiquement significative entre les patients traités seulement par anti-TNF (monothérapie) et ceux traités par l’association anti-TNF + DMARD (association). Il n’y avait pas de différence concernant le sexe, le poids, la durée de la maladie, le niveau d’éducation, BASDAI, BASFI ou le pourcentage de patients répondant aux critères de SpA axiale de l’ASAS. En revanche, les 3 anti-TNF ne sont pas utilisés de la même façon. ACR 2011 - D’après Nissen (2637) Anti-TNF Monothérapie Association p ADA (%) 37,3 37,1 0,90 ETN (%) 36,1 28,4 0,002 IFX (%) 26,6 34,5 0,001 Total 100 NA

Association DMARD et anti-TNF dans les SpA (2) 1 p = 0,50 0,8 0,6 Anti-TNF + DMARD Maintien thérapeutique 0,4 Anti-TNF en monothérapie 0,2 HR = 1,06 IC95 : 0,90-1,24 VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique 1 2 3 4 5 Années Les différents paramètres suivants n’avaient pas d’influence sur le taux de maintien thérapeutique : Manifestations de SpA (axial versus périphérique et mixte versus axial) Diagnostic (SpA axiale versus Rh Pso) Anti-TNF (ADA versus IFX et ETN versus IFX) Les facteurs prédictifs d’un meilleur maintien de l’anti-TNF étaient le sexe masculin, une plus longue durée de la maladie. Les facteurs prédictifs d’un plus grand taux d’arrêt étaient l’âge, le score BASDAI initial, le score HAQ initial, l’utilisation antérieure d’anti-TNF et l’utilisation de corticoïdes. L’association d’un DMARD ne permet pas de maintenir plus longtemps les anti-TNF dans les SpA ACR 2011 - D’après Nissen (2637)

Étude ABILITY-1 : adalimumab dans les SpA non radiographiques (1) Objectif : évaluer l’efficacité de l’ADA dans des SpA non Rx Essai contrôlé en double insu randomisé contre placebo Critères d’inclusion SpA non Rx axiales sans sacro-iliite radiographique (critères ASAS) BASDAI ≥ 4 ; EVA rachialgie ≥ 4 ; échec ou intolérance aux AINS Critères d’exclusion SpA répondant aux critères de New York modifiés Diagnostic de Rh Pso ou de psoriasis Traitement antérieur par anti-TNF VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique Placebo (n = 94) Critère principal : réponse ASAS 40 à S12 R ADA 40 mg/2 semaines s.c. (n = 91) Les critères d’évaluation secondaires étaient l’étude de l’impact des paramètres suivants sur la réponse thérapeutique : sexe, âge, ethnie, poids, CRP, HLA-B27, sacro-iliite IRM, antécédent de MICI ou d’uvéite, traitement concomitant d’AINS ou DMARD (régression logistique). Patients Femmes : 54 % ; âge : 38 ans ; durée des symptômes : 10 ans B27 + : 78 %, IRM des sacro-iliaques + : 49 %, BASDAI : 6,5 ; CRP élevée : 32 % ACR 2011 - D’après Sieper (2486a)

Étude ABILITY-1 : adalimumab dans les SpA non radiographiques (2) Réponse ASAS 40 à S12 ADA (n = 91) Placebo (n = 84) Répondeurs (%) Durée symptômes < 5 ans Durée symptômes > 5 ans CRP anormale CRP normale p = 0,03 p = 0,02 * * p < 0,001 36 15 10 20 30 40 50 60 49 31 6 55 27 11 18 VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique Résultats. Les taux de réponse étaient similaires chez les patients avec IRM positive et chez ceux avec IRM négative. Les taux d’effets indésirables étaient comparables dans les groupes ADA et placebo : - pourcentage total : 57,9 % versus 58,8 % ; - effets secondaires sérieux : 3,2 % versus 1,0 % ; - effets secondaires infectieux : 29,5 % versus 28,9 %. Efficacité de l’ADA dans les formes de SpA non Rx, quel que soit le statut IRM initial ACR 2011 - D’après Sieper (2486a)

VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique Anti-TNF et rémission Objectifs Évaluer la fréquence et la durée de la rémission sans traitement dans la SA Évaluer l’efficacité de l’ETN en cas de reprise d’activité de la maladie Critères d’inclusion Patients ayant participé à l’essai ESTHER (ETN versus SSZ) en rémission clinique et IRM 13 patients du groupe ETN et 4 du groupe SSZ étaient en rémission à la fin de l’étude ESTHER (S48) et ont été inclus avec un suivi de 1 an (S108) Résultats 25 % des patients sont encore en rémission sans traitement à S108, quel que soit le traitement d’origine Pour les 75 % avec reprise d’activité, le délai moyen de rechute était de 24 semaines dans le groupe ETN versus 40 semaines dans le groupe SSZ (NS) Les patients retraités par ETN répondaient bien (65 % rémission ASAS) VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique Étude ESTHER : rappel. Les critères d’inclusion dans l’étude ESTHER étaient : une spondylarthrite axiale active, une durée de la maladie inférieure à 5 ans et la présence d’une inflammation active en IRM. Les patients étaient randomisés en 2 bras : ETN (n = 40) et SSZ (n = 36). Principales caractéristiques à l’inclusion : - durée de la maladie : 2,9 ans ; - répondeurs aux critères de New York modifiés : 51,3 % ; - BASDAI : 5,7 ; - score IRM des sacro-iliaques (0-24) : 6,7 ; - score IRM au rachis (0-69) : 1,9. Les résultats montraient une supériorité de l’ETN sur la SSZ, à 48 semaines, en termes de réponse ASAS, BASDAI 50 et d’amélioration de l’inflammation en IRM. La rémission IRM a été définie pour cette étude comme étant l’absence complète de signaux inflammatoires en IRM. Elle n’a pas de fondement clinique. Après arrêt du traitement, un quart des patients SpA en rémission peuvent espérer le rester 1 an après ACR 2011 - D’après Song (2534)

Sécukinumab (anti-IL-17A) dans la SA Étude de phase II en double insu randomisée contre placebo Analyse des données IRM à S0, S6 et S28 d’un essai contrôlé randomisé en double insu contre placebo Critère principal : variation du score IRM de Berlin à S6 Sécukinumab 2 x 10 mg/kg (n = 22) Placebo (n = 3) 50 évolution du score de Berlin IRM VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique 40 S0 S6 S28 p Sécukinumab 9,2 6,7 5,7 NS Placebo 20,6 21,0 19,0 Aggravation 30 Score IRM à S6 20 Amélioration 10 Les résultats cliniques de cette étude ont été présentés lors du précédent ACR et durant l’EULAR 2011 (Beaten). Il s’agissait d’une étude proof of concept de phase II. Les résultats étaient encourageants (tableau). Après 2 perfusions à J0 et J21, on observait 61 % de répondeurs ASAS 20 dans le groupe sécukinumab et 17 % dans le groupe placebo. Une analyse bayésienne préalable avait permis de calculer l’effectif de patients nécessaires pour montrer une efficacité supérieure à celle du placebo, à partir des taux de réponse observés dans les études menées avec les anti-TNF, ce qui explique la très petite taille de l’échantillon (24 patients dans le groupe sécukinumab et 6 dans le groupe placebo). La petite taille de l’échantillon n’a effectivement pas été un handicap pour démontrer l’efficacité clinique, mais a limité la puissance de l’étude IRM. Seuls 3 des patients du groupe placebo sont revenus passer leur IRM à S6, et 22 du groupe sécukinumab (schéma de droite). Méthode. - Un seul lecteur (XB) en insu du traitement et de la chronologie des clichés. - Test de Wilcoxon. Résultats. Même si on observe une tendance vers l’amélioration des scores IRM dans le groupe sécukinumab, les résultats ne sont pas significatifs (manque de puissance ?). Le groupe placebo est trop petit pour que les comparaisons soient faisables entre les 2 groupes. 10 20 30 40 50 Score IRM à l’inclusion L’inflammation IRM diminue dès la 6e semaine après 2 perfusions de sécukinumab ACR 2011 - D’après Baraliakos (2486d)

Sécukinumab (anti-IL-17A) dans le rhumatisme psoriasique Étude de phase II en double insu randomisée contre placebo Critère principal : réponse ACR 20 à 6 semaines S0 S3 S6 S24 Sécukinumab 10 mg/kg i.v. (n = 28) R Placebo i.v. (n = 14) (n = 42) Réponse ACR 20 à S6 Réponse ACR à S6 Répondeurs (%) p = 0,27 p = 0,39 p = 0,40 39 17 9 23 8 20 40 60 80 100 ACR 20 ACR 50 ACR 70 Sécukinumab Placebo Répondeurs (%) 8/13 2/8 1/10 1/5 n/N Patients naïfs d’anti-TNF Patients préalablement traités par anti-TNF 62 10 25 20 40 60 80 100 ACR 20 VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique Critères d’inclusion. - Rhumatisme psoriasique selon les critères CASPAR. - Avec au moins 3 articulations gonflées et/ou douloureuses. - Évaluation globale du patient ≥ 40/100. - Douleur inflammatoire ≥ 40/100. - Insuffisamment contrôlé par au moins un DMARD donné pendant au moins 3 mois. Évaluation. Critère principal : réponse ACR 20 à 6 semaines. Critères secondaires : réponse ACR 50, ACR 70, OSARC, MASES et tolérance. Population. - Femmes : 64 %. - Âge : 47 ans. - NAD : 23 ; NAG : 9 ; CRP : 5 mg/l ; DAS28 : 4,8 ; MASES : 3,1. - Psoriasis associé : 92 %. - Traitement antérieur par un anti-TNF : 43 %. Tolérance. - 35 infections pendant l’étude : sécukinumab (57 %), placebo (50 %). - Céphalées : sécukinumab (21 %), placebo (7,1 %). Tolérance similaire dans les 2 groupes Absence de supériorité du sécukinumab au placebo à S6 Tendance à une meilleure réponse chez les patients naïfs d’anti-TNF ACR 2011 - D’après McInnes (779)

Aprémilast dans la SA Étude de phase II en double insu randomisée contre placebo Critère principal : variation du BASDAI à 12 semaines Placebo x 2/j, p.o. Patients avec SA active (n = 38) R Suivi Aprémilast 10 mg x 2/j, J1 et J2, p.o. Aprémilast 20 mg x 2/j, J3 et J4, p.o. Aprémilast 30 mg x 2/j, de J5 à J84, p.o. Screening 2 semaines Période de traitement 12 semaines 4 semaines VII – Spondylarthropathies – Thérapeutique J8 J15 J29 J57 J85 J113 -2,00 -1,75 -1,50 -1,25 -1,00 -0,75 -0,50 -0,25 0,00 0,25 Aprémilast Placebo Variation par rapport au BASDAI à l’inclusion Pas de traitement Période avec traitement Variation des taux plasmatiques de SOST entre S0 et S12 Aprémilast Placebo -100 -50 50 100 150 p = 0,015 Δ SOST Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4) sont des traitements à action anti-inflammatoire développés depuis les années 1980, en particulier dans l’asthme et la BPCO. Aucun n’a encore été mis sur le marché. L’aprémilast, inhibiteur oral de la PDE4, semble prometteur, avec une action inhibitrice sur les cytokines pro-inflammatoires via l’inhibition de l’AMP cyclique. Il a déjà été testé dans le psoriasis cutané en essai ouvert, avec une efficacité sur la taille et l’épaisseur des lésions cutanées (Gottlieb AB et al. Curr Med Res Opin 2008;24[5]:1529-38). Il diminue aussi la production de TNF par les cellules synoviales humaines (McCann FE et al. Arthritis Res Ther 2010;12[3]:R107). Les résultats de son efficacité dans le rhumatisme psoriasique avaient été présentés lors de l’ACR 2009 (Schett et al., abstr 1258) et n’ont toujours pas été publiés. Critères d’inclusion : SA répondant aux critères de New York modifiés ; évoluant depuis au moins 2 ans ; score > 1 aux questions 2 et 5 du BASDAI (douleur axiale et dérouillage matinal) ; présence d’œdèmes en IRM aux sacro-iliaques ou au rachis. Critères d’exclusion : traitement par DMARD (wash-out de 8 semaines) ; traitement par anti-TNF (wash-out de 4 à 12 semaines selon la molécule) ; traitement par corticoïdes (wash-out de 4 semaines). Patients à l’inclusion : âge : 42 ans ; durée de la maladie : 10 ans ; BASDAI : 4,6. Efficacité de l’aprémilast sur les marqueurs du remodelage osseux : diminution statistiquement significative de RANKL, rapport RANKL/OPG et de la SOST. Tolérance : plus de céphalées et de selles molles dans le groupe aprémilast que dans le groupe placebo ; pas de différence significative des taux d’infections, de nausées et de diarrhées. Amélioration non significative des paramètres cliniques sous aprémilast Amélioration significative de certains marqueurs du remodelage osseux ACR 2011 - D’après Pathan (1652)