PHARMACOCINETIQUE Pr.Houda Filali Laboratoire de Biochimie-Pharmacologie CHU Ibn Rochd Service de Pharmacologie-Toxicologie FMPC

Pharmacocinétique Etude du devenir des médicaments dans l'organisme. Etude de la chronologie de l'effet.

Différentes voies d'administration d'un médicament voie orale ou per os voie intra-veineuse  voie sub-linguale  voie rectale  voie sous-cutanée  voie cutanée ou trans-dermique voie intra-musculaire  dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intra-thécale, intra-tumoral… voie nasale ou oculaire (collyres) voie inhalée

Absorption et Distribution Elimination Administration S.Porte Foie Urines Peros Rectal Reins Intestins Selles Percut Peau PLASMA IV Sein Lait IM Muscle Intrathécal Cerveau Placenta Foetus Inhalation Poumon Air expiré

Pharmacocinétique - Formes galéniques - Voies d’administrations - Posologies - Rythme d’administration

ADME Absorption Distribution Métabolisme Élimination

Absorption 1- Etape biopharmaceutique ( voies extra vasculaires) 2- Etape de résorption : Passage transmenbranaire

FORME PHARMACEUTIQUE SOLIDE PRINCIPE ACTIF EN SOLUTION Absorption 1- Etape biopharmaceutique FORME PHARMACEUTIQUE SOLIDE désintégration AGREGATS désagrégation PARTICULES dissolution PRINCIPE ACTIF EN SOLUTION RESORPTIION

Absorption 2- Étape de résorption : Passage transmembranaire ++++ - Diffusion passive Diffusion facilitée Diffusion active Autres….

Caractéristique du médicament : Caractéristique du patient Absorption Caractéristique du médicament : Voie d’administration Forme galénique Ionisation Liposolubilité Caractéristique du patient pH site d’absorption Temps de transit Surface absorbante Circulation sanguine Âge Pathologie

Absorption Paramètre quantificatif de l’absorption ?

La biodisponibilité fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse d’accession à la circulation générale

Biodisponibilité AUC = Aire sous la courbe Concentration AUC =ASC = S [ C ] x dt Biodisponibilité = AUC peros AUC IV AUC = Aire sous la courbe Biodisponibilité Concentration Temps IV Peros

La biodisponibilité Absolue - comparaison des autres voies d’administration à la voie veineuse : choix forme d’administration Relative comparaison de deux formulations: bioéquivalence pour la mise sur le marché de génériques comparaison de deux voies d’administration (Autres que IV)

La biodisponibilité Biodisponibilités absolue et relative

Pourquoi connaître la biodisponiblité absolue ? Pour déterminer l’exposition de l’organisme au médicament Dose par unité de temps = Clairance x Conc.efficace Biodisponibilité

Inconvénient d’une faible biodisponibilité absolue Sur-exposition (effets indésirables) AUC ou concentrations Seuil toxique Exposition Seuil thérapeutique Sous-exposition (échec thérapeutique, résistance) 1 5 Dose

La biodisponibilité Importance de la vitesse d’absorption CORTICOÏDES ANTIBIOTIQUES Fluoroquinolones Aminoglycosides Beta-lactamines

Biodisponibilité - quantification Excellente entre 80 et 100% Bonne entre 60 et 80% Moyenne entre 40 et 60% Mauvaise si < 40%

Effet de premier passage ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME

Elimination intestinale Effet de 1er passage Elimination dans la paroi intestinale : « Premier passage » (métabolisme), excrétion (P-gp) Veine porte FOIE Circulation générale Intestin Elimination hépatique « Premier passage » Elimination intestinale

Absorption digestive ENTEROCYTE Veine porte Résorption CYP450 P-gp Principe actif Principe actif CYP450 P-gp Métabolites inactifs ENTEROCYTE

Cycle entérohépatique Foie Veine porte Estomac Voies biliaires

3. La voie rectale (2)

Pharmacocinétique Absorption Distribution Métabolisme Élimination

Distribution Fixation aux protéines plasmatiques Par des liaisons Hydrogène Ioniques Électrostatiques faibles Hydrophobes Réversible En équilibre SEULES LES FORMES LIBRES SONT ACTIVES P:46

Protéines sériques 48 % Erythrocytes 51 % Intérieur 35 % Membranes 16 % Libre 1.4 % Erythrocytes 51 %

Liaison aux protéines Médicament libre + Protéine libre <----> Complexe M + P La forme ionisée Albumine surtout Interaction par compétition En pratique, attention si fixation élevée et index thérapeutique faible

Fixation aux protéines Fortement fixés si fixation > 75% Moyennement fixés si fixation comprise entre 40 et 75% Faiblement fixés si fixation < 40%

La distribution Affinité tissulaire: Liposolubilité - pH Vascularisation Volume Redistribution Compartiment Volume de distribution

Volume apparent de distribution Facteurs déterminant la diffusion tissulaire C M Vd = QM Ci Ci t

Volume apparent de distribution Plasma : facilement mesurable Tissulaire / Interstitiel Cellulaire

Volume apparent de distribution Dose X Biodisponibilité Vd = Concentration sérique

Volume apparent de distribution Concentration tissulaire  :  dans le plasma Vd : élevé Hydrosoluble :  dans le plasma Vd : faible Liposoluble :

Volume de distribution - Quantification Petit si < 1 L/kg Moyen si = 1L/kg Grand si > 1L/kg

Ce qui modifie la distribution Age Obésité = graisses Hémodynamique Hydratation Albuminémie

Modèle bi-compartimental Plasma Tissus vascularisés Autres tissus

Distribution du médicament La barrière capillaire PM < 64000 F libre La barrière hémoméningée = barrière lipidique Liposoluble non ionisé au pH plasmatique La barrière placentaire PM entre 500 et 1000

Volumes liquidiens de l’organisme Homme de 7O kg eau totale: 60% --------------------------> 42l volume intracellulaire: 40%------------> 28l volume extracellulaire: 20%------------> 14l volume plasmatique: 5%----------------> 3,5l

Question: VD? Médicament hydrosoluble et PM élevé ? VD = ……. Médicament Lipophile et PM petit ? VD = ……. VD = index de fixation tissulaire du médicament

Application en Réanimation Epuration extrarénale: - médicament peu lié aux protéines - volume de distribution petit

Ce qu’il faut retenir Seule la fraction libre est active La durée d’action d’un médicament est proportionnelle à son degré de liaison aux protéines sanguines

Ce qu’il faut retenir Pour passer une barrière cellulaire, le médicament doit être: LIPOSOLUBLE NON IONISE LIBRE, non lié aux protéines.

Pharmacocinétique Absorption Distribution Métabolisme Élimination

Métabolisme Biotransformation : Ensemble des réactions biochimiques que subissent les substances endogènes et exogènes résultant en une diminution de leur caractère lipophile lui permettant une excrétion facilitée

Métabolisme

Métabolisme  Site FOIE : Principal organe de biotransformation + Débit sanguin important INTESTIN : Activité du CYP3A4 démontrée POUMONS : Induction du CYP1A1 par la fumée de cigarette PEAU, REIN, CERVEAU… : Faibles concentrations en P450  Objet PK ==> Produits hydrosolubles >>> urines + bile PD ==> Le métabolisme peut être qualitativement important par la nature des métabolites produits, toxiques, actifs

Métabolisme veine hépatique artère hépatique (sang oxygéné) veine porte hépatique (sang désoxygéné) artère hépatique (sang oxygéné)

Métabolisme : Phases

Métabolisme Réactions de phase I et II Inactivation ou modification d’activité Augmentation de la polarité PHASE II Conjugaison: Formation d’un composé fortement polaire facilement éliminable Cycle enterohepatique

Réactions de phase I Oxydation : + O2 ou - H2 Réduction : + H2 ou - O2 Cytochrome P450 Réduction : + H2 ou - O2 Hydrolyse : + H2O BIOTRANSFORMATION

Réactions de phase II Conjugaison Meilleure solubilité (dans l’eau) Acide glucuronique Sulfate Acétyl Meilleure solubilité (dans l’eau) Meilleure excrétion (ex: urine)

Réactions de phase II Groupe transféré R’ Enzymes impliqués Nom de la réaction Exemple Ac D-glucuronique UDP glucuronyl-transférase Glucuro-conjugaison Fénoprofène Sulfate Sulfotransférase Sulfo-conjugaison Paracétamol Méthyl Méthyltransférase Alcylation Captopril Glutathion Glutathion transférase Intoxication Paracétamol Acétyl Acétyl transférase Acétylation Isoniazide Glycocolle ou Glycine Glycyl-conjugaison Acide salicylique

Résultat de phase II Activation du pro-médicament Inactif à actif Potentialisation: action supérieure Inactivation P:54

Métabolisme : Conséquences Pharmacologiques

Métabolisme : Conséquences Pharmacologiques

Métabolisme : Conséquences Pharmacologiques

Métabolisme :Rôle des enzymes

Le système monooxygénase à cytochrome P450 Métabolisme Le système monooxygénase à cytochrome P450 = système multienzymatique capable d’oxyder un composé exogène en lui transférant directement un atome d’oxygène à partir de l ’oxygène moléculaire de l’air.

Métabolisme

CYP450 = Une superfamille d’isoenzymes Métabolisme CYP450 = Une superfamille d’isoenzymes

Métabolisme Réactions élémentaires catalysées par les cytochromes P450

Métabolisme

Biotransformation Inductif Inhibé Saturable Compétitif Variable Individu Génétique Dose et voie d’administration

Biotransformation : facteurs de variation 1) Facteurs physico-chimiques : Structure chimique, Configuration spatiale, Liposolubilité. La forme galénique. 2) Facteurs pharmacodynamiques : Voie d’administration. Posologie.

Biotransformation : facteurs de variation 3) Facteurs physiologiques : La race, sexe, âge. Facteurs hormonaux, grossesse. Régime alimentaire. 4) Facteurs pathologiques : L’insuffisant hépatique, rénal. L’obésité, L’alcoolisme. Malnutrition. 5) Facteurs génétiques +++

Métabolisme : induction /inhibition

Métabolisme : facteurs de variation

Métabolisme : Paramètre de quantification La clairance: capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule = volume de plasma totalement épuré par unité de temps (ml/min) Clairance totale= Somme de clairance de chaque organe épurateur: foie, reins,intestins,poumons…. ClH = ClMH + ClB En pratique: on détermine à partir de prélèvements plasmatiques et urinaires - la clairance totale - la clairance rénale Facteurs de variations physio-pathologiques du métabolisme et de l’élimination = ajustement de la posologie et du rythme d’adm d’un traitement en fonction de la clairance.

Paramètre de quantification Métabolisme : Paramètre de quantification La clairance hépatique Clh = Qh x Eh débit sanguin hépatique mécanisme enzymatique (métabolisme) débit sanguin hépatique liaison aux protéines plasmatiques Diffusion Caff Débit (Q) ° E Cs EH = ( Ce – Cs ) / Ce varie de 0 à 1

Métabolisme : Paramètre de quantification Coefficient d’extraction fortement extraits  E > 0,7 (phénotoine, diazépam). moyennement extraits  0,3 < E < 0,7 (codéine, aspirine). faiblement extraits  E < 0,3 (morphine, propranolol).

FOIE et MEDICAMENT Insuffisance hépatocellulaire : Biotransformations Cholestase : Excrétion Biotransformations FOIE Biotransformation Excrétion

Modifications PK au cours d’IH Augmentation de la biodisponibilité Ralentissement de l’absorption digestive Diminution de la fixation protéique Augmentation du volume de distribution Diminution des biotransformations

Ce qu’il faut retenir Le métabolisme : hépatique But :  Molécules hydrosolubles Acides fort Ionisés Conséquences pharmacologiques et toxicologiques

Pharmacocinétique Absorption Distribution Métabolisme Élimination

Élimination

Elimination : méthodes d’étude Méthode des clairances Microponction et microperfusion in vivo Tubule rénal isolé et perfusé in vitro Études biochimiques sur fragments de membrane

Elimination Élimination Directe Après métabolisme et/ou dégradation Pulmonaire. Rénale. Après métabolisme et/ou dégradation Foie. Rein, poumon. Sang.

Élimination Elimination Elimination par le foie Elimination rénale Excrétion par la bile Elimination par le tube digestif Réabsorption: cycle enterohépatique Elimination rénale Sous forme inchangée Sous forme dégradée: produits de dégradation Filtration de la forme non fixée Réabsorption possible de la forme non ionisée Les autres voies: salive, poumon, lait,..

Principe de l'excrétion rénale Sang Réabsorption Filtrat Urine Sécrétion Absorption (eau et solutés) Sécrétion Filtration Eau et solutés

Élimination Réabsorption (passive) Filtration Sécrétion (active) Uniquement forme non ionisée, liposoluble. Essentiellement diffusion passive. Transport actif pour quelques composés: risque de compétition Importance du pH urinaire et des caractéristiques physico-chimiques du médicament. Mécanisme passif Molécules de PM < 68000 Seule la fraction libre est filtrée Réabsorption (passive) Filtration Tubule proximal Tubule collecteur Tubule distal Glomérule Sécrétion (active) Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles Transport actif Saturable Phénomène de compétition Anse de Henle 87

Paramètres de quantification ?

Élimination paramètres de quantification La clairence rénale V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale C V filtration = V sécrétion - V réabsorption + CLR = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption 89 89

Demi-vie t½ est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié Élimination ~~ totale : après 7 demi-vie

calcul de la demi-vie: C = C0 x e-Kt t1/2

Demi vie et équilibre Administration multiples Conc. (mg) 5ème T1/2 T1/2= demi-vie Cmax Cmoy Cmin T1/2 Temps (h) Dose Dose Dose Dose Dose Dose Dose

Demi-vie - quantification Demi-vie courte: < 4h Demi-vie moyenne: entre 4 et 12h Demi-vie longue: > 12h

Demi-vie: ce qu’il faut retenir Caractéristique d’un médicament Indépendante de la voie d’administration et de la dose Permet de prévoir l’état d’équilibre Permet le calcul de l’intervalle thérapeutique

ADME : cas particuliers Nouveau-né et enfant Personne âgée Femme enceinte

Chronopharmacologie Changements cycliques de ADME Phénomènes biologiques de l’organisme sont rythmiques  Conséquences : efficacité/tolérance en fonction du moment d’administration du médicament Pour agir un médicament doit se trouver à la bonne concentration au niveau de ses sites d'action... mais également au bon moment.

Surveillance thérapeutique Mesure de la concentration sérique d’un médicament Fenêtre thérapeutique étroite Concentration minimale efficace Concentration minimale toxique CME 10mg/l CTM 20 mg/l Fenêtre thérapeutique

A retenir Pharmacocinétique: étude du devenir du médicament dans l’organisme dans le but Adapter:  posologie  voie d’administration  rythme d’administration d’un médicament pour un patient donné => Optimisation de l’efficacité du médicament