Phyto-estrogènes AFEM 2004 Patrick LEFEBVRE Montpellier

Phyto-estrogènes Medline data base 1966 – 2004 Genistein 5241publications Commercialisation % utilisateurs plantes médicinales % En France plus de 50 produits…

Des aléas du THS… Augmentation du risque de cancer du sein Augmentation du risque de phlébites Non amélioration de la qualité de vie Non prévention des démences Prise de poids…

… aux allégations santé des phyto-estrogènes Estrogénique et antiestrogénique Antihypertenseur Antiviral, antifungique, bactériostatique Anti inflammatoire Anti oxydant... Anti mutagène et antiproliférant

Effets «santé » des phyto-estrogènes Diminution des bouffées de chaleur Prévention de l’ostéoporose Modification de la composition corporelle Effets hypolipémiants Prévention de l’athérosclérose Effets anti-hypertenseurs Effets neuro-stimulants et neuro-protecteurs Protection de la peau Prévention de l’hypertrophie de la prostate Prévention du cancer

Estrogènes alimentaires NaturelsSynthétiques Promoteurs de croissance DES Xenoestrogènes DDT PCB Stéroides ovariens Phyto estrogènes Myco estrogènes IsoflavonoidesLignansAutres IsoflavonesCoumestans

OHHO O O HOOH O O HOOHOH Estradiol - 17  Daidzein Genistein

Wang - Carcinogenesis, 1996, 17: 271 thyrosine kinase ? EGF - R ? ( ) ER - ER + Lignées Cell. Cancer MCF 7 Faiblesconcentrations (< M ) Fortesconcentrations (> M ) Effets estrogéniques prolifératifs Effets antiestrogéniques antiprolifératifs

Insuline/IGF 1 Effetsmétaboliques Effetsproliférants Insulinosensibilité Croissance tumorale Angiogenèse THYROSINE KINASE ISOFLAVONES

Ral-Er  -LBDGen-Er  -LBDE2-Er  -LBD Positionnement de l’hélice H12 en fonction du ligand A.C.W. Pike et al. EMBO J.18:4608, 1999 H12

Actions sélectives ER Liaison de la génistéine sur ER  –Étude cristallographique –Variants ER  –Affinité 150/1 b1/ b2 –Spécificité d’éspèces Action non génomique –ER  membranaires –MAP kinase Interactions avec autres récepteurs nucléaires

Génistéine et 17  HSD 7 isoenzymes –Type 1 synthèse estradiol –Type 2-4 dégrade estradiol Génistéine inhibe type 1 et type 2 –Effet global ? –Extrapolation ?

Sites moléculaires d’action Récepteurs aux estrogènes 17  HSD Protéines tyrosine kinase Topoisomérases I et II

Investigateurs Wilcox 1990 Baird 1995 Murkies 1995 Dalais 1996 Harding 1996 Brezezinski 1996 Albertazzi 1998 Duncan 1999 Quella 2000 Sujets Sujetsn2566/2528/ / Bouffées de chaleurp<0, vs 25 % NS P< 0,03 p< 0,04 45% vs 30 % NS Cytologie vaginale p < 0.05 NSNS p< 0,005 NSNS ACTIVITE DES PHYTOESTROGENES EN CLINIQUE HUMAINE EN CLINIQUE HUMAINE

Effets sur les symptômes de la ménopause Krebs EE, Obstet Gynecol Oct;104(4): –25 RCT / 2348 patientes 11 RCT avec soja alimentaire 9 RCT avec extraits de soja 5 RCT Trèfle rouge –Age moyen 53 ans –BDC 7,1 –Durée étude 17 sem

Effets sur les bouffées de chaleur 11 RCT avec soja alimentaire –7/8 négatifs 9 RCT avec extraits de soja –3/5 négatifs 5 RCT Trèfle rouge –5/5 négatifs

Messina et al, Journal of Medical Food, 6: 2003

Standardisation Variabilités de la source –Saison –Variété de soja –Produits alimentaires fermentés ou pas Variabilités des techniques de dosages –HPLC (après hydrolyse ou pas) –ELISA (suivi biologique) Variabilités du métabolisme

INTESTIN Glucosidases PhénolsEquols (estrogen like) ISOFLAVONES LIGNANS Soja Légumes, oléagineux, céréales, fruits Précurseurs Précurseurs. résinols. biochanin A, formononetin. glucosides inactifs GenisteinDaidzeinEnterodiolEnterolactone

FloreDigestive PrécurseurVégétal Produit actif - lignans - isoflavones Circulationporte Produitsconjugués Urines Bile

Phénols ( + ) MODIFICATION DU METABOLISME DES PHYTOESTROGENES (estrogen like) PRECURSEURS FIBRES ALIMENTAIRES MATIERES GRASSES ALCOOL Antibiotiques.... (flore intestinale)

Facteurs modifiant l’action des isoflavones Augmentation –Pamplemousse –Carottes –Épinards –Brocolis –Choux-fleurs Diminution –Fibres –Xéno-estrogènes

Facteurs influençant la biodisponibilité Le sexe Les fructo-oligo-saccharides Flore bactérienne intestinale Clairance urinaire Consommation d’alcool Tabagisme

Limitations des hypothèses Flou sur la nature du produit utilisé Dose utilisée (exprimée en glycones ou équivalent aglycones) Rapport entre les isoflavones Autres produits actifs Etudes in vivo utilisent de multiples agents actifs Fraction protéique (globulines) Isoflavones Phytostérols (  sistostérol) Saponines Acides gras insaturés (  linoléique) Pour un même ingrédient, il existe plusieurs sites de reconnaissance moléculaire

Prévention de l’ostéoporose Etudes in vitro sur les cultures cellulaires de cellules osseuses Effets in vivo dans les modèles animaux Données épidémiologiques humaines Etudes d’intervention –Marqueurs osseux –Densité minérale osseuse

Prévention de l’ostéoporose Setchell Am J Clin Nutr 2003 –17 études in vitro –24 études in vivo chez l’animal –15 études épidémiologiques ou d’observation –17 études d’intervention nutritionnelle

9 études d’intervention / Densité osseuse –3 à 24 mois Potter 1998 –Effet dose +2,2 % au niveau lombaire (6 mois) 4 études > 12 mois –2/4 positives (Morabito et Lydelzyng-Olsen) Ipriflavone – Etude sur 3 ans négative (Alexanderson JAMA 2001)

Prévention de l’ostéoporose RCT chez la femme ménopausée –Atkinson, Am J Clin Nutr, 2004 Mélange biochanine A/ formononetine/génistéine/daidzeine Réduction de la perte de DMO lombaire –Chen, J Clin Endocrinol Metab 2003 Ca+ vit D3 / 80 mg versus 40 mg isoflavones Augmentation DMO hanche

Medline Genistein Publications RCT Méta-analyse Practice guidelines Estrogen

Phyto-estogènes Un engouement certain Des incertitudes nombreuses Allégation santé / indication thérapeutique Alicament / médicament Attention aux extrapolations rapides Alternatives thérapeutiques à évaluer

Limitations à l’utilisation des phyto-estrogènes Produits –Non standardisés –Qualité non contrôlée –Auto-médication