TRAITEMENT DU CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE : PEUT-ON GREFFER AU DELÀ DES CRITÈRES DE MILAN ? OUI

Transplantation Hépatique (TH) CRITERES DE MILAN = critères radiologiques Candidats à une Transplantation Hépatique (TH) en l’absence de CI OBJECTIF Sélectionner les meilleurs candidats avec le moindre risque de récidive post TH et la meilleure survie En prenant en compte le problème des disponibilités des greffons CHC strictement localisé au foie en l’absence de thrombose vasculaire portale ou sus-hépatique, y compris segmentaire ≤ 5 cm ≤ 3 cm Mazzaffero, 1996

Pourquoi greffer au-delà des CRITERES DE MILAN ?  CRITÈRES DE MILAN : les limites…  CRITÈRES DE MILAN : trop restrictifs…  EXTENSION des CRITERES DE MILAN : des arguments forts…

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CRITÈRES DE MILAN : leurs limites Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis Vincenzo Mazzaferro; N Engl J Med 1996; 334:693-700 Etude prospective unicentrique menée entre janvier 1991 et décembre 1994 sur la survie post TH globale et sans récidive chez 48/295 patients cirrhotiques porteurs d’un « petit CHC » non résécables respectant les critères suivants : - 1 tumeur ≤ 5 cm ou - ≤ 3 tumeurs ≤ 3 cm chacune Résultats - survie globale à 4 ans : 75 % - survie sans récidive à 4 ans : 83 % - taux de récidive à 4 ans : 8 % Pourquoi CES critères ??? Mazzaffero, NEJM 1996

CRITÈRES DE MILAN : leurs limites Etude ANCIENNE sur une PETITE POPULATION LOCALE Imposant des critères choisis ARBITRAIREMENT

CRITERES DE MILAN : trop restrictifs  CRITÈRES DE MILAN : les limites…  CRITÈRES DE MILAN : trop restrictifs…  EXTENSION des CRITERES DE MILAN : des arguments forts…

CRITERES DE MILAN : trop restrictifs PELLETIER 2009 USA (Michigan) LÖHE 2005 Allemagne TOSO 2008 Suisse GUITTEAU 2010 USA (Minnesota) DUFFY 2007 USA (Oklahoma) TOSO 2009 Suisse DECAENS 2006 France ONACA 2007 USA (Minnesota) MARSH 2001 USA (Pittsburg) HERRERO 2001 Espagne RAVAIOLI 2004 Italie SUH 2007 Corée du Sud ROAYAIE 2002 – USA (New-York) LEUNG 2004 USA (Minnesota) ZAVAGLIA 2005 Italie YAO 2001 USA (San Francisco) JUN 2007 USA (Pittsburg) KHAKHAR 2003 Inde FERNANDEZ 2003 Venezuela YAO 2007 USA (San Francisco) GABRIELLI 2010 Chili SILVA 2008 Brésil Ces 10 dernières années : plus de 20 équipes dans le monde se sont penchées sur la question de l’extension des critères de Milan Mauricio F. silva, Journal of Hepatology, 2011

CRITERES DE MILAN : trop restrictifs Liver organ allocation for hepatocellular carcinoma : Are we sure ? Marsh, Liver Transplantation 2003 Etude rétrospective menée sur 407 patients transplantés pour CHC entre 1981 et 2002 avant utilisation des critères de Milan. Parmi ces 407 patients : 393 patients analysables (= données suffisantes)  248(63%,1%) satisfaisaient les critères de Milan  Parmi les 145 patients en dehors des critères de Milan, 72 (49,7%) : absence de récidive de CHC Près de 1 patient / 2 hors critères de MILAN étaient guéris par la TH

CRITERES DE MILAN : trop restrictifs POUR CES PATIENTS : QUEL TRAITEMENT CURATIF ?

CRITERES DE MILAN : trop restrictifs Critères de Milan - une valeur predictive de non récidive insuffisante trop de patients exclus à tort sans alternative thérapeutique curative

Pourquoi greffer au-delà des CRITERES DE MILAN ?  CRITÈRES DE MILAN : les limites…  CRITÈRES DE MILAN : trop restrictifs…  EXTENSION des CRITERES DE MILAN : des arguments forts…

28% CHC en France transplantés hors critères de Milan Extension des CRITERES DE MILAN 28% CHC en France transplantés hors critères de Milan HAS, dossier de presse 2005 Consensus conference : indication for liver transplantation, Liv transpl- 2006 Agence de Biomédecine , 2010 ELTR, 2010

Extension des CRITERES DE MILAN : critères UCSF Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma : Validation of the UCSF-Expanded Criteria Based on Preoperative Imaging Yao, American Journal of transplantation, 2007; 7:2587_2596 Etude prospective menée entre 2001 et 2006 sur 168 patients porteurs d’un CHC transplantés. Objectif de l’étude : valider les critères UCSF comme critères de sélection radiologique pour la transplantation du CHC Critères UCSF : - 1 nodule ≤ 5cm ou ≤ 3 nodules , le plus gros ≤ 4,5 cm et un ø total ≤ 8 cm

Extension des CRITERES DE MILAN : critères UCSF 168 patients 130 Stade T1/T2 (UNOS) = critères de Milan 38 patients stade T3A (UNOS) = critères UCSF 1 an 5 ans Survie sans récidive 95,7% 90,1% 96,9% 93,6%

Extension des CRITERES DE MILAN : critères UCSF Liver transplantation Criteria For Hepatocellular Carcinoma Should be Expanded : A 22-year Experience With 467 patients at ULCA Duffy, Annals of surgery; Sept 2007 Etude rétrospective sur 467 patients transplantés pour CHC de 1984 à 2006 Objectif : comparer les résultats post TH en fonction des critères de sélection pré TH satisfaits : Milan / UCSF / au-delà UCSF

Extension CRITERES DE MILAN : critères UCSF 79 % à 5 ans 64 % à 5 ans 74 % à 5 ans 65 % à 5 ans 173 Patients : Milan + 185 patients : Milan - / UCSF +

Extension CRITERES DE MILAN : critères UCSF L’extension des critères de Milan aux critères UCSF ne diminue ni la survie globale ni la survie sans récidive MerciDocteur !

Extension CRITERES DE MILAN : Downstaging Concerne les patients initialement en dehors des critères de sélection pour la TH Traitement locorégional ↘ taille et nombre de tumeurs Eligibilité pour TH

Survie sans récidive (%) Réfce Méthode de downstaging Patients downstagés THO Survie globale(%) Survie sans récidive (%) 1an 2ans 3ans 4 ans 5ans 1an 2ans 3ans 4ans 5ans Barakat [2010] Varié 18/32 14 92 75 - Jang [2010] TACE 160/386 37 89,2 70,3 54,6 74,7 71,8 _ 66,3 De Luna [2009] 27/27 15 90 79 Chapman [2008] 18/76 17 100 94 50 Yao [2008] 42/61 35 96 92,1 Cillo [2007] 31 95 85 Otto [2006] 34/62 27 Graziadei [2003] 15/36 10 82 55 41 Systematic review of outcome of downstaging hepatocellular cancer before liver transplantation in patients outside the Milan Criteria, A. N. Gordon-Weeks, British Journal of Surgery 2011

3-year absolute survival 85 79 0.9 Référence Suivi Taux (%) p Dans les critères de Milan Au delà des critères de Milan De Luna et al. 3-year absolute survival 85 79 0.9 Chapman et al. 5-year recurrence -free survival 63 50 0.34 Cillo et al. 5-year absolute survival 69 >0.05 Otto et al. 94 75 0.42 Graziadei et al. 4-year absolute survival 41 <0.001 Systematic review of outcome of downstaging hepatocellular cancer before liver transplantation in patients outside the Milan Criteria, A. N. Gordon-Weeks, British Journal of Surgery 2011

AFP Extension CRITERES DE MILAN : autres critères Taille et nombre Degré de différenciation Réponse au downstaging (chimio-embolisation) Profil expression génique Facteurs pronostiques Comportement biologique Invasion microvasculaire AFP Taux et cinétique Koschny,Clin transplant, 2009 Raj Prasad , Liv Transpl, 2011 Clavien, The Lancet Oncology, 2012

Extension CRITERES DE MILAN DOWNSTAGING : intérêt double Transplanter plus de patients Meilleure sélection des patients Vers une extension à d’AUTRES CRITÈRES pronostiques que la taille et le nombre de tumeurs (Caractéristiques biologiques)

ELARGIR les CRITERES de MILAN : OUI CONCLUSION ELARGIR les CRITERES de MILAN : OUI Trop de patients exclus à tort … sans autre alternative thérapeutique curative Extension aux critères UCSF : validée Extension via le downstaging : intérêt double Extension vers d’autres critères prédictifs de récidive (biologiques) de la tumeur

Milan, Plus Pour Longtemps… 1978 2012 Milan, Plus Pour Longtemps…

MERCI DE VOTRE ATTENTION