Thomas PREBET Département d’Hématologie Novembre 2007 Les leucémies aiguës Thomas PREBET Département d’Hématologie Novembre 2007

Plan Épidémiologie Physiopathologie Prise en charge initiale Le bilan diagnostique Annonce du diagnostic Urgence Traitement Principes du traitement Chimiothérapie Innovations thérapeutiques

Epidémiologie Fréquence des différentes hémopathies

Les LAM à l’IPC depuis 1995

Age-Specific Incidence Rates for AML 1995–1999 5 10 15 20 25 30 35 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Average annual rate per 100,000 Male Female All persons NCI SEER Program. 1995-1999.

Facteurs de risques de LAM +/- Maladie professionnelle

LAM Physiopathologie Défaut de maturation Excès de prolifération Syndrome Myélodysplasique Syndrome Myéloprolifératif Défaut de maturation Excès de prolifération LAM Blocage de maturation Excès de prolifération

Signalisation intra-cellulaire ligand récepteur cellule DNA

Cancérogènèse multi-étapes des leucémies Mutations de classe 1 Activité tyrosine kinase accrue Avantage prolifératif Pas d ’impact sur la différenciation Mutations de classe 2 Perte de fonction. Altération de la différenciation hématopoïétique puis de l’apoptose BCR/ABL, TEL/PDGFbR Mutations N-Ras et K-Ras (20 %) Mutations FLT3 (24 % des LAM) AML1/ETO, CBFb/SMMHC, PML/RARa Fusions Mutations ponctuelles : AML1, C/EBPa LAM Profil type LMC Profil type SMD D ’après Kelly et al, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2002, 3:179-98

Physiopathologie Moelle osseuse Sang leucostase: Ganglions poumons SNC Sang Ganglions Rate Moelle osseuse SNC Peau Viscères Sd de lyse CIVD Insuffisance médullaire: Neutropénie Anémie Thrombopénie

Diagnostic Mise en évidence d ’hémoblastes dans le sang dans la moelle osseuse: morphologique cytochimique immunophénotypique cytogénétique

Classification FAB 2 groupes LAM = myéloïdes 70% des LA de l’adulte Importance du caryotype LAL = lymphoblastiques plus fréquentes chez l ’enfant (80%) fréquence des formes hyperleucocytaires et tumorales (adp, SNC) Distinction B/T, cytogénétique

Complications: le syndrome de lyse K+ Lyse cellulaire Acide urique spontanée ou induite par les agents cytotoxiques H+

Syndrome de lyse Facteurs de risque: Diagnostic: Traitement: Temps de doublement rapide Forte masse tumorale / hyperleucocytose Mise en route de la chimiothérapie +++ Diagnostic: Hyperuricémie, hyperkaliémie, acidose métabolique Insuffisance rénale aiguë LDH augmentées Traitement: Hyperhydratation alcaline Hypo-uricémiants

Coagulation intra-vasculaire disséminée Production de facteurs pro-coagulants Micro-thromboses Consommation: Fibrine Plaquettes Facteurs de la coagulation saignement thrombose consommation saignement

CIVD: traitement À rechercher systématiquement Au diagnostic et dans les 72 premières heures de la chimiothérapie APL: 100% de CIVD Chimiothérapie urgente +++ ATRA Compensation: Plaquettes (pour > 50 G/l) Fibrinogène (pour Fb>1 gr/l) PFC (pour TP> 30%)

Leucostase Accumulation de blastes dans les micro vaisseaux avec formation de thrombi Organes: Poumons Cerveau Manifestations: Pneumopathie hypoxémiante Troubles de la conscience

Complications infectieuses Fréquence +++ Infections des voie respiratoires Bacilles Gram – / cocci + Importance des infections pulmonaires: Infection Saignement Leucostase Risque de décompensation rapide

Autres complications Rénales: Syndrome de lyse Tubulopathies au lysozyme Infiltration blastique Cardiaques Anémie Infiltration blastique: péricardique, myocardique, coronarienne Neurologiques Localisation méningées Infections leucostase

Bilan initial Examen clinique Constantes vitales Bilan biologique « standard » NF-plaquettes Iono-créatinine, uricémie Bilirubine, transaminases, LDH TP, TCA, Fb, cofacteurs, D-dimères Sérologies virales Radio thoracique, écho cœur (mesure FEVG) Myélogramme avec analyse cytologique, immuno-phénotypique cytogénétique et moléculaire, congélation matériel tumoral Ponction lombaire (souvent différée) Cryopréservation de sperme Mise en place VVC

Check-list du Dc de gravité OUI NON Fièvre / frissons  Signes respiratoires - dyspnée/polypnée - toux sèche Déficit neurologique - confusion - déficit focalisé Troubles visuels Hémorragie muqueuse Hyperleucocytose > 50 G/L Thrombopénie < 50 G/L TP diminué Fibrine diminuée PDF/D-dimères diminués Uricémie augmentée Créatinine augmentée LDH > 2xN comorbidités

Problématique de la prise en charge initiale des LA Complications précoces fréquentes et vitales Facteurs de risque indépendants du «risque leucémique» (Estey, 1989) mortalité dans les 5 premières semaines = 15-20% en moyenne (database IPC)

Le cas particulier de la Leucémie Aiguë Promyélocytaire 10% des LAM de l’adulte CIVD constante au Dc RC = 90%, 80% de patients guéris 1ère cause d’échec du traitement est le décès lié aux complications notamment hémorragiques Cytologie Caryotype Réarrangement génique PML-RAR

L’annonce du diagnostic Climat d’urgence Patients et entourage non préparé Traumatisant Ce qui doit être dit dans les premières heures: diagnostic de la maladie diagnostic de gravité et risques immédiats explications sur la prise en charge des premières heures Ensuite: Conséquences à long terme Ensemble des possibilités thérapeutiques

Le traitement

Résultats des traitements Chimio d’induction Trt de post-RC RC=75-80% RCC=35% Mortalité <J35 ≈ 15-20%

Principes du traitement

Chimiothérapie d’induction Standard= « 3+7 » Daunorubicine:45-80 md/m² x3 jours Ara-C: 100-200 mg/m² en iv continu 7-10 jours Taux de RC compris entre 75-80% Variantes Anthracyclines Idarubicine: (AML coll group, BJH 1998) RC (62% vs 53%) OS (13% vs 9%) Mitoxantrone Aracytine: Bolus hautes doses (gr)

Traitements de post-rémission: chimiothérapie Hautes-doses d’aracytine HDAC définie par dose unitaire >500 mg/m² Impact sur la survie globale chez sujet jeune (Mayer et al. NEJM 1994) From Byrd et al. JCO 1999

Généralités sur la prise en charge Greffe de moelle autologue: Autogreffe = intensification de (fin de ) traitement Contamination du greffon ? Greffon Recueil CSP Intensification Chimio G-CSF Aplasie Aplasie CSP: Cellules souches périphériques

Autogreffe Hautes doses d’alkylants Effet dose Busulfan, Melphalan Problème de la purge: Purge in vivo Purge ex vivo

Reconstitution hématologique Analyse rétrospective de 101 autogreffe pour LAM (Vey et al, BMT 2003)

Greffe allogénique: historique Depuis les années 70 Au début : rechute et réfractaire 10 à 15 % de réponse durable Evolution des indications vers la consolidation de la 1e RC Résultats validés et possibilité de guérison de la LAM

Recueil MO/sang de cordon Greffe de moelle allogénique: Allogreffe = intensification de traitement + immunothérapie Limitations: choix du donneur / toxicité Recueil MO/sang de cordon G-CSF Recueil CSP Intensification donneur receveur Greffon GVH: réaction du greffon contre l’hôte. Atteinte: peau/foie/dig Aplasie GVH /GVL Immunosuppresseurs

Résultats allogreffe « standard » Rechute : 20 à 30 % TRM : 20 à 30 % DFS et OS : 50 à 60 %

Score pronostique 73% (score 0) 42% (score 1-2) 14% (score 3-6) <= 30 > 30 1 INITIAL WBC 1 COURSE 2 COURSES COMPLETE REMISSION M1-M5 M0, M6, M7 FAB FAVORABLE INTERMEDIATE NE UNFAVORABLE 2 3 CYTOGENETICS exp.(0.508*CYTOGENETICS + 0.465*CR + 0.849*FAB + 0.515*WBC)

Survie sans maladie à 5 ans Impact de la cytogénétique (LAM moins de 60 ans) Rémission complète Survie sans maladie à 5 ans Favorable: 10-15% t(15;17): APL t(8;21)(q22;q22) Inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) « LAM CBF » Intermédiaire: 50-60% Caryotype normal: « LAM CN » -Y/+8/+11/+13/+21 t(9;11)(p22;q23) Défavorable: 15-20% Caryotype complexe Inv3(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) t(6;9)(p23;q34) t(6;11)(q27;q23) t(11;19)(q23;p13.1) -5/-7 90-95% 50-60% 70-85% 25-45% 25-50% 0-20% Slovaket al, Blood 2000

LAM de l’adulte: survie globale en fonction de l’âge 789 patients consécutifs admis à l’IPC entre 1990 et 2001 pour LAM non antérieurement traitée (APL exclues)

Problématique de la LAM du sujet âgé Host-related factors Disease-related factors Poor general condition Reduced functional reserves Co-morbidities Dysplastic changes Involvement of primitive stem cells Unfavorable cytogenetic abnormalities Multidrug resistance phenotype

Traitement des LAL Induction / consolidation Importance des traitements d’entretien Différence avec LAM: Drogues utilisées: Corticoïdes, Endoxan, Anthracyclines, Vincristine, asparaginase Stratégies de chimiothérapie continue Importance du traitement du SNC Chimiothérapie intrathécale Radiothérapie encéphalique

Résultats des traitements 70-80% de rémissions complètes mais <30% de guérison Résultats des études pédiatriques successives Résultats étude LALA-94

Traitements d’entretien Utilisés dans : LA promyélocytaire LAL LAM du sujet agé Combinaison: Methotrexate (10-20 cp/semaine) 6-mercaptopurine (Purinéthol): 1-3 cp/j Importance de l’observance Nécessité d’utiliser les traitements à des doses toxiques Neutropénie Thrombopénie Cytolyse hépatique

Traitement innovants Acide rétinoïque Trioxide d’arsenic Mylotarg Imatinib mésylate

Acide rétinoïque Agent différenciant Agit spécifiquement sur l’anomalie moléculaire de la LAP 80% de RC Combinaison avec la chimiothérapie Etude Pts Induction RC DFS APL91 54 47 ATRA (+ Chimio) Chimio 97% 81% 79% 50% APL93 109 99 ATRAChimio ATRA + Chimio 95% 94% 75% 86% No Am Intergroup 172 174 ATRA 72% 69% 29% MRC 119 120 ATRA(5j)Chimio 70% 87% 59% 78%

Acide rétinoïque Administration par voie orale Effets secondaires: Sécheresse muqueuses Céphalées hypertension intra-cranienne ATRA-syndrome Hyperleucocytose Fièvre Infiltrats pulmonaires, pneumopathie interstitielle hypoxémiante Insuffisance rénale Rétention hydro-sodée, épanchements des séreuses Traitement: Prévention: chimiothérapie d’emblée, corticothérapie Corticothérapie (dexaméthasone)

As2O3 induces CR in relapsed APL Soignet et al. NEJM, 1998. 1 2 4 3 6 8 % A risque décès est à 2 ans 22 4 86% Mois Figure. Fluorescence in Situ Hybridization Studies of APL Cells. The orange signal is on the long (q) arm of chromosome 15, covering the PML gene locus, and the green signal is on the q arm of chromosome 17, covering the RAR-a gene locus. Panel A shows the result of fluorescence in situ hybridization of a positive control with a t(15;17) translocation characteristic of APL that forms the PML–RAR-a gene product, which results in a hybrid yellow fluorescence signal. Panel B shows fluorescence in situ hybridization of cells from a patient with APL that have been sorted for simultaneous coexpression of CD11b and CD33 that shows persistence of the fusion gene. Panel C shows the result of fluorescence in situ hybridization for a cell population from the same patient later in remission that no longer carries the translocated DNA.

Mylotarg: Mécanisme d’action CD33 Blaste LAM mylotarg hydrolyse internalisation Lésions DNA Mort cellulaire

Le chromosome Philadelphie 9 9+ 22 Ph Bcr-abl bcr abl FUSION PROTEIN WITH TYROSINE KINASE ACTIVITY

Imatinib mésylate (Glivec)®: mécanisme d’action Glivec est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de la molécule de fusion Bcr-abl