Microcirculation et sepsis Réanimation Médicale - Grenoble Carole Schwebel Réanimation Médicale - Grenoble

Microcirculation : facteur de dysfonction d’organe Fonction cardiaque Microcirculation Débit régional Energie cellulaire A cote des alterations macrocirculatoires s et systemiques , la microcirculation occupe un role central majeur microcirculation dans la physiopathologie de l’etat de choc notamment septique à l’origine des manifestattions cliniques severes du sepsis et choc septiques

Microcirculation : un des déterminants de l’oxygénation tissulaire Altreation perfusion et oxygenatio tissulaire regional causant deficit de l’extraction tissu Equilibre entre besoins et apports en oxygene etlaire 0é à la base defaillance d’organes Oxygenation tissulaire adequate est regulee niveau circulatoire central (cardiaque , regional ou microcircu Microcirc, site preferentiel d’echanges d’oxygene vers les tissue, soumis a regulation

Microcirculation: entité fonctionnelle à part entière Une unité microcirculatoire : 3 composants Artériole – Capillaires - Veinule post-capillaires Une finalité Transport – échanges 02 Particularités Hétérogénéité temporelle Hétérogénéité spatiale Régulation flux microcirculatoire Pression pefusion – resistances vasculaires - rhéologie Interactions endothélium - microcirculation Capillaires 3 -10 micrometre, arterioles 100-150mu Microcirc le plus gros (grand ) organe de l’organisme

L’indépendance macro - microcirculatoire L’hypoperfusion périphérique peut précéder l’hypotension Evolution possible de MOF malgré optimisation macrocirculatoire Anomalies régionales de perfusion persistent après correction des paramètres hémodynamiques globaux

Le sepsis côté microcirculation Impact physiopathologique Manifestations cliniques Evaluation microcirculatoire Implications thérapeutiques

Evaluation microcirculatoire : pas de monitoring idéal ! Témoins d’aval de la dysfonction Lactates, Tonométrie gastrique, SvO2, DO2, VO2 Évaluation directe Videomicroscopie intra-vitale Laser doppler Pléthysmographie Spectroscopie polarisée orthogonale (OPS)

Visualisation directe de la microcirculation en clinique Spectroscopie polarisee orthogonale Lumiere polarisée illumine zone d’interet, aborbee par hb des GR, refllechie, systeme de filtration specifique elimine lumiere reflechie par le tissu pour produire en noir et blanc immage de seul microcirculation Paroi vasculaire pas visible, vx visible que par intermediaire de GR present Image sur volentaires sains versus 50 pts septiques severes Convient au tissu avec fine couche epithelial

OPS au lit du patient Image de architecture microvasculaire sublinguale, ‘ cadrans avec vx larges, moyen et petits Image OPS de microvac intestinale

Tugtekin ICM 2001;27:757

Altération du flux microvasculaire chez les sujets septiques Patients septiques OPS Densite capdiminue et heterogeneite de sflux chez le patient septiques vs chir car et completement reversible par acetylcho, sous entendant vasodialtation endoth dependan et population contrôle de rea

Evidence d’un recrutement cellulaire microcirculatoire Ligature caecale – videomicroscopie Recrutement cellulaire 4 et 6 h apres ligature caecal chez

Recrutement cellulaire associé à réduction perfusion microcirculatoire Ligature caecaladhesion leucocytaire sinusoides hepatiques parallelement a hupoperfusion microcirculatoire (ivm), effet partiellement diminué par tt anti leucocytaire

Dysfonction microcirculatoire : plus qu’un épiphénomène ! Dysfonction microcircu et ou dysfunction mitochondriale et energetique cellulaire? Arguments cliniques et experimentaux en faveur d’une relation de cause à effet entre alterations microcirculatoires et anomalies métaboliques locales induites par sepsis de part modificatios de DO2 PCO2 etroitement correle au nb de capillaire sperfusé

Microcirculation : facteur pronostique ?

Augmentation significative de la perfusion microcirculatoire chez les survivants Microcircu facteur predictif de survie plus que autres parametres hemodynamiques ou d’oxygenation

Microcirculation : cible thérapeutique potentielle? Faisceau d’arguments expérimentaux Peu d’études cliniques disponibles Thérapeutiques à potentiel: Vasodilatateurs Catécholamines et inotropes positifs Anti-oxydants Statines Autres Evidence experimentale des effets benefiques microcirculatoires des therapeutiques , notamment vasodilatatrices, contrastant avec peu d’etude cliniques se bornant a des objectifs macrocirculatoires PGIé et donneurs No les plus utilisés Statines pour effet anti inflammatoiresantioxydants, immunomodulateur, correction desequilibre Noi et Noc, diminution nitrateset nitrites

Salé hypertonique : la pluralité des effets bénéfiques Contractilité myocardique Expansion volémique immunomodulation Recrutement cellulaire vasoactifs Effet benefique sur different aspect physiopathologique microcirculatoire : hypoperfusion, consommation O2, dysfonction endoth, depressionmyocardique,cytokines proinflamm, effets retrouves ds differentes especes animales MAPK mitogen activated prot kinase Effet vasodilat via liberation entre autre de PGI2 Integrine Restore otentiel membrane Voie de signalisation MAPKp38

Les effets comparés des solutés de remplissage Modele se spsis – perforation caecale souris – remplissage H6 – videomicroscopie intravitale different solutes Tous les solutes hyperosmolaires ameliorent la perfusion mais seul voluven diminue adherence Pas de difference sur rolling GB pour RL, voluven ou salé hypertonique,adhesion reduite parr RL de 50% puis encore de 50% si voluven ou strach balance

Modele de choc endotoxinique normotendu chez hamster, preparation de muscle strie, IVM, etude interaction GB-endothelium augmente significativement adherence PNN, laquelle est atténué par remplissage par macromolecule versus salé iso. Diminution de l’adherence par effet propre car independant du flux (velocite GR NX) et sans modifier le phenomene de rolling (edherence transitoire et reversible Attenuation egalement de la baisse de densite capillaire

Effets des inotropes positifs Débit cardiaque augmenté sans modification mcirculatoire Randomisee en cross over, Peritonite fecale porc intube ventile effets hemo dyn systemique, regional et local microcirc Sonde laser doppler Dopa dobu 5-10 DPX 1-2 gamma Augmentation IC, DO2, SvO2 Flux regional AMS Inchangé, discrete effet microc par dopex Dopa Dobu Dopex

Effet partiel de la dobutamine Patient sepstiques tt par dbx , 5 gamma, OPS avt pdt DBX et pares acetylcholine; DBX augmente perf microcircula (48 à 67%)independemment de PA et IC, et parallelement la restoration perfidion s’accompagne baisse lactates, temoignant amelioration metabolisme Effet a cours terme Lactates : circulatoire ou metabolique , pas clairance hepatique mais plus effet vasculaire Effet precoce de 5Gamma , quid de dose plus elevée?

Vers une supériorité de la phénylephrine?

Effets délétères de AVP Video microscopie,ligature caecale , rats , augmentation PA suivant infusion AVP (hypersensibilité des receptuers V1 ds sepsis, chute Dc, effet IL6 Depression flux arteriolaire villositaire, baisse nb capillaire perfuses: arret perf de >60%; perf continue pourrait expliquer effets –vs dose substitutue u faile dose

Pca et production de NO Modele de rta septique PC previent l’hypotension induite par endotoxine,en inhibantNOi (dans poumon, tissu choisi en raison de sa plus grande expression ede Noi secondaire ET)via expression de mRNA, effet independant des effets anticoagulant (inhibiteur de thrombine sans effet Inhibition parallele du TNTalpha

Effet antiadhésion de la PCa Modele experimental de choc septique – rat LPS – etude microcirculation mésentérique et interaction leucocytes-endothelium sous tt par Pca2 schémas de doses- microscopie intravitale – dose de cytokines parallèle et marqueyrs de dysfocntion contrôle = crcle vide; petite dose Pca carré, groose dose cercle plein

Effets protecteur microcirculatoires de PCa Etude clinique 40 patients en sepsis severe ‘criteres europeen), analyse microcirculation sublinguale par OPS

Les effets anti-inflammatoires de la PCa Effet protectuer de PCA mediee apr recepteur endothelial et neutrophiles qui aboutissent a baisse chimiotactisme des PN( et autres fonctions dont orage radicalaire) et maintien integrite de barriere endotheliale

Effets des antioxydants Modele rat ligature, bolus vitC reduit hypoperfusion (EDL)mais ns

Autres thérapeutiques… Statines ERA Traitement antileucocytes

Le sepsis induit une dysfonction microcirculatoire Régulation intrinsèque et extrinsèque de régulation DS et DO2 Densité capillaire Hyperperméabilité et infiltration PNN Interesse les 3 composantes de l’unité microcirculatoire Alteration de la reponse aux sytimuli intrin et extrinsèque de regulation debit sg et DO2, baisse de la densité capillaire ce qui dimiue la marge de securité contre hypoxie tissulaire et impacte d’autant la délivrance en O2 Reponse inflammatoire exagerre aboutit à hypepermeabilite et infiltration PNNactive

Ce qui se cache derrière la dysfonction microcirculatoire Lésions cellulaires panendothéliales Activation de la cascade de coagulation MMDS : micro cir et mitochondrial distress Hypoxie tissulaire

Recrutement microcirculatoire : objectif thérapeutique? Dénominateur commun sepsis - choc septique – MOF Anomalies précoces réversibles et possiblement pronostiques Intérèt du monitoring au lit ? Détection patient à risque Optimisation thérapeutique Anomalies intriquées et simultanées Intérèt de thérapeutiques combinées++

Seuil de DO2 critique déplacé vers la droite témoignant de l’incapacité d’augmenter l’extraction etde la baisse de redistribution debitsg interorgane

Dysfonction microcirculatoires et sepsis: plus qu’un épiphénomène ! Anomalies précoces de la perfusion microcirculatoire versus Vx >20mm préservés Amélioration microcirculatoire : puissant marqueur de survie PCO2 tissulaire corrélée à insuffisance mcirculatoire Variations microcirculatoires Dysfonction microcircu et ou dysfunction mitochondriale et energetique cellulaire? Arguments cliniques et experimentaux en faveur d’une relation de cause à effet entre alterations microcirculatoires et anomalies métaboliques locales induites par sepsis de part modificatios de DO2 PCO2 etroitement correle au nb de capillaire sperfusé