Programme de Préqualification des Médicaments Essentiels Stéphanie Croft, M.Sc., Division des Inspections Programme de Préqualification des Médicaments Essentiels EMP / QSM / OMS Genève TBS Francophone Genève, juin 2012

PLAN 1.Historique 2.Objectifs du programme 3.Fonctionnement du programme 4.Évaluations 5.Inspections 6. Standards utilisés 7.Produits préqualifiés par l'OMS a.En nombre b.Maintien du statut de produit PQ TBS Francophone Genève, juin 2012

PLAN (suite) 8.Transparence du programme 9.Autres activités du programme: a.Renforcement des capacités b.Préqualification des laboratoires de contrôle de la qualité c.Enquêtes de qualité 10. Infos pratiques et site web TBS Francophone Genève, juin 2012

1. Historique Programme des Nations Unies depuis 2001 (en partenariat avec UNICEF, ONUSIDA, FNUAP et le soutien de la Banque Mondiale). Plan d'action pour élargir l'accès aux médicaments essentiels prioritaires dans les catégories suivantes: –VIH / SIDA –Tuberculose –Paludisme –Médicaments de la santé génésique (hormones) depuis 2006 –Antiviraux contre la grippe depuis 2007 –Diarrhée aigüe depuis 2008 –Maladies tropicales négligées depuis 2011 Programme visant à assurer la qualité, l'efficacité et la sécurité de ces médicaments lorsque les fonds internationaux (Fonds Mondial, UNITAID) sont utilisés pour leur approvisionnement. Attention! La préqualification d'un produit ne se substitue pas à l'obtention d'une AMM qui seule peut être accordée par l'Autorité de Réglementation Nationale. TBS Francophone Genève, juin 2012

2. Objectifs Proposer une liste de produits préqualifiés dont la qualité et l'efficacité ont été évaluées, inspectées et contrôlées selon les standards internationaux. S'assurer que les normes et standards internationaux ont été appliqués à toutes les étapes de la préqualification. Vérifier que le "statut" de produit préqualifié est maintenu (suivis, contrôles, évaluation des modifications/ variations et inspections régulières). Aider les Autorités de réglementation nationales à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle. Aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (BPF, production, essai de bioéquivalence, compilation de dossier, etc) Faciliter le contrôle des produits préqualifiés à l'aide d'un programme de préqualification des Laboratoires de contrôle. TBS Francophone Genève, juin 2012

2. Objectifs Préqualification de médicaments Préqualification de substances actives Préqualification de laboratoires de contrôle de la qualité Renforcement de la capacité TBS Francophone Genève, juin 2012

2. Objectifs Médicaments de qualité, efficacité et sécurité garanties Autorités Réglementation Fabricants Laboratoires contrôle qualité Évaluation Inspection Qualité Bioequivalence BPF, BPC,BPL Contrôle TBS Francophone Genève, juin 2012

3. Fonctionnement: quels produits ? Listes dans le site web selon les directives de traitement de l'OMS : "invitations à l'expression d'intérêt" (révisées régulièrement). TBS Francophone Genève, juin 2012

-PRÉQUALIFICATION DE MÉDICAMENTS Produits génériques (multisource): dossier complet requis (parties qualité substance active/produit fini + bioéquivalence) et inspection. Produits "princeps" et génériques approuvés par une autorité de réglementation stricte: : procédure abrégée, reconnaissance de l'avis des agences réglementaires bien établies (ICH et pays associés). Produits génériques acceptés dans le cadre des initiatives telles que US PEPFAR et UE Article 58 : ajoutés à la liste des produits PQ. -PRÉQUALIFICATION DE SUBSTANCES ACTIVES Depuis Octobre 2010 (18 substances actives préqualifiées). Pour les catégories SIDA, TB, Paludisme, S.reproductive Associées ou non à un médicament (produit fini). 3. Fonctionnement: quels produits? TBS Francophone Genève, juin 2012

3. Fonctionnement: comment ça marche? Conformité aux BPF Maintien du "statut" du produit préqualifié Avis favorable Évaluation Inspections Préqualification Inscription sur la liste Dossier du produit Dossier du site Réponse aux questions Expression d'intérêt Mesures correctives FABRICANT TBS Francophone Genève, juin 2012

MÉDICAMENTS Recherches

Substances actives préqualifiées: TBS Francophone Genève, juin Fonctionnement: comment ça marche? Publiées sur le site web Document de confirmation (pour les fabricants) +

Num. de réference OMS DCI Date de préqualification Nom du demandeur Sites de fabrication Num. de version du DMF (APIMF) Num de version des spécifications Conditionnement primaire et secondaire Date de retest acceptée Conditions spécifiques de stockage Date de délivrance du document de confirmation Destiné aux Agences ONU, Autorités de réglementation, fabricants PF, public TBS Francophone Genève, juin 2012 Liste de substances actives préqualifiées 3. Fonctionnement: comment ça marche?

Num. de réference de l'OMS DCI Nom du fabricant Num. de version des spécifications Copie des spécifications Copie de la méthode utilisée pour le dosage et les impuretés Document de confirmation de substance active PQ TBS Francophone Genève, juin Fonctionnement: comment ça marche? Destiné aux Agences ONU, Autorités de réglementation et fabricants de PF

4. Évaluation Évaluation des dossiers faite à Copenhague: substance active, produit fini (développement pharmaceutique, procédé de fabrication, spécifications, stabilité), étiquettage et bioéquivalence Une semaine d'évaluation à CPH tous les 2 mois, 20 à 30 évaluateurs des agences réglementaires des pays UE, Canada, pays Africains, …Chaque partie du dossier est étudiée par 2 évaluateurs Évaluation faite selon les exigences et recommandations de l'OMS, de la Préqualification et la réglementation ICH Un rapport d'évaluation rédigé pour chaque partie Questions communiquées aux fabricants par messagerie et courrier TBS Francophone Genève, juin 2012

5. Inspection  Inspections des sites de fabrication de - Produits finis - Substances actives (fabricants sélectionnés) et centres de recherches cliniques pour études de bioéquivalence (centres sélectionnés)  Equipe d'inspecteurs composée de - Inspecteur qualifié représentant l'OMS - Inspecteur d'une Autorité bien établie (ex. Pays membres du PICs) - Inspecteur observateur de l'autorité du pays où est situé le site de fabrication + Inspecteur observateur d'une autre Autorité pour développer leur compétences  Conformité aux BPFs, BPC et BPL selon les directives OMS, ICH et UE TBS Francophone Genève, juin 2012

5. Inspections Statistiques: Un total de 90 inspections en 2011, dans 15 pays*: 40 sites de fabrication de produits finis 28 sites de fabrication de substances actives 15 centres de recherche pour études de bioéquivalence 7 laboratoires de contrôle de la qualité *Inde, Chine ainsi que Belarus, Brésil, Chili, Corée du Sud, Egypte, France, Kenya, Maroc, Russie, Afrique du Sud, Tanzanie, Vietnam et Zimbabwe. En 2009: 44 au total En 2010 : 59 au total En 2011: 90 au total TBS Francophone Genève, juin 2012

Nombre d'inspections effectuées depuis Inspections TBS Francophone Genève, juin 2012

6. Standards utilisés Les standards de l'OMS sont appliqués tels que définis dans les lignes directrices de l'OMS et de la Pharmacopée Internationale. S'il n'y a pas de ligne directrice qui existe pour traiter un sujet en particulier, les lignes directrices ICH ou celles d'agences réglementaires exigeantes (c'est-à-dire qui participent au processus ICH) sont utilisées: –Directives de l'EMA, FDA… –Pharmacopées: Eur. Ph., BP, USP et JP TBS Francophone Genève, juin 2012

1er Juin Produits Préqualifiés: par pays TBS Francophone Genève, juin 2012

Classés par catégorie thérapeutique 7. Produits Préqualifiés: en nombre * Statistiques du 1er juin Au total 279 produits evalués et inspectés par PQ. 371 dossiers prequalifiés actifs au total (incluant ceux approuves par USFDA (incluant aussi les approbations provisoires), EMA et Canada) TBS Francophone Genève, juin 2012

7. Produits préqualifiés: Maintien de leur statut de produit "préqualifiés" Plusieurs composantes: Enquête sur les plaintes lorsque communiquées à l'OMS. Ré-qualification : ré-évaluation des dossiers (au moins tous les 5 ans) et ré-inspection des sites de fabrication au moins tous les 3 ans. Évaluation des modifications / variations : gestion et évaluation internes, faites entre chaque session à Genève. Analyse et contrôle des échantillons prélevés soit sur les sites soit sur le marché, examen des non conformités. TBS Francophone Genève, juin 2012

8. Transparence: WHOPARs, WHOPIRs et NOCs Le Programme publie les informations recueillies et les résultats obtenus au cours des évaluations et des inspections sur le site web et dans des rapports sous réserve des obligations de confidentialité. - Les "WHO Public assessment" et "WHO Inspection Report" (respectivement WHOPAR et WHOPIR) décrivent les résultats positifs. - Notice of Concern (NOC) et Notice of Suspension (NOS) sont des lettres reflétant les domaines où les non-conformités observées exigent des actions et des mesures correctices "urgentes" de la part des fabricants et des centres de recherche clinique. TBS Francophone Genève, juin 2012

8. Transparence: statut des produits sous évaluation

9. Autres activités du programme: Renforcement des capacités 1) Formations 3) Fournir de l'information, standards et expertise réglementaire 2) Assistance technique TBS Francophone Genève, juin 2012

9. Autres activités du programme: Renforcement des capacités Organisation d'ateliers dans plusieurs pays, par exemple: Brésil, Chine, Ghana, Inde, Indonésie, Iran, Jordanie, Maroc, Nicaragua, Pakistan, Tanzanie… Sujets: préparation des dossiers de produit, évaluation des parties qualité et bioéquivalence, développement pharmaceutique, formulations pédiatriques et BPFs. Participants:  Représentants des agences réglementaires: aider à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle.  Fabricants des produits pharmaceutiques: aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (BPF, production, essai de bioéquivalence, compilation de dossier, etc). TBS Francophone Genève, juin 2012

- Plus de 60 missions d'assistance technique ont été organisées pour les fabricants depuis Plus de 65 ateliers de formation. -Plus de 3130 évaluateurs, inspecteurs et fabricants ont reçu des formations depuis 2007! 9. Autres activités du programme: Renforcement des capacités TBS Francophone Genève, juin 2012

9. Autres activités du programme: Renforcement des capacités Communication gratuite des informations techniques aux compagnies pharmaceutiques suite aux évaluations des dossiers et aux inspections, qui aide les fabricants et les centres de recherche clinique à améliorer la qualité de leurs produits et de leurs études cliniques. Autres: Postes soumis à rotation de 3 mois sur Genève afin d'évaluer les dossiers selon les standards de l'OMS. Depuis novembre 2006, 14 experts du Zimbabwe (2), Ouganda (3), Tanzanie (2), Ghana (1), Ethiopie (2), Kenya (1), Ukraine (1), Zambie (1) et Botswana (1) Prise de contact des experts des pays en voie de developpement avec d'autres experts venant des pays ICH et /ou PICs favorisant l'échange d'expertise. Stimuler la coopération entre les Autorités nationales réglementaires des pays cible et la Préqualification suite à l'implication de leurs experts dans les activités du programme. Evaluations conjointes avec la communauté Africaine de l'EST. Des dossiers sont homologués par plusieurs pays africains en même temps que par l'OMS. TBS Francophone Genève, juin 2012

9. Autres activités du programme: Laboratoires de contrôle de la qualité TBS Francophone Genève, juin 2012 Procédure de préqualification: - Évaluation du dossier d'information sur le laboratoire. - Si le dossier est approuvé, inspection pour vérifier qu'il applique des procédures suffisament rigoureuses pour contrôler la qualité des médicaments. - Ces laboratoires sont essentiels pour contrôler en permanence la qualité des produits préqualifiés et des médicaments sur le marché..- Liste des laboratoires et des tests approuvés publiée sur le site.web

9. Autres activités du programme: Laboratoires de contrôle de la qualité Labos préqualifiés: Afrique du Sud, RIIP+CENQAM (2005) Algerie, LNCPP (2005) Afrique du Sud, Adcock Ingram (2007) Maroc, LNCM (2008) Kenya, NQCL (2008) Inde, Vimta Labs (2008) France, CHMP (2008) Vietnam, NIDQC (2008) Kenya, MEDS (2009) Singapour, TÜV (2009) Canada, K.A.B.S. Laboratories (2010) Ukraine, CLQCM (2010) Ukraine, LPA (2010) Perou, CNCC (2010) Uruguay, CCCM (2010) Bolivie, CONCAMYT (2010) Inde, SGS (2011) Tanzanie TFDA, (2011) Belgique, SGS (2011) Pays-bas, Proxy (2011) Portugal, INFARMED (2011) Brézil, FUNED (2011) Russie, FSBI-SCEEMP (2012) TBS Francophone Genève, juin 2012

9. Autres activités du programme: Enquêtes OMS sur la qualité des médicaments Le programme évalue la qualité de certains médicaments (préqualifiés par l'OMS ou pas). Les échantillons sont obtenus par le personnel des autorités de réglementation nationales et testés (si possible) dans des laboratoires de contrôle de la qualité préqualifiés. Les résultats sont discutés avec les autorités avant leur publication. 2 études récemment publiées: - Enquête sur la qualité des antipaludeens, effectuée en Étude sur la qualité des antituberculeux, effectuée en 2009 TBS Francophone Genève, juin 2012

32 9. Etude sur la qualité des antipaludéens -En collaboration avec les autorités réglementaires du Cameroun, Ethiopie, Ghana, Kenya, Nigeria, Tanzanie - ACTs et sulfadoxine-pyrimethamine échantillons à tous niveaux de distribution testés par Minilab testés en laboratoire selon to Ph.Int., USP ou autre Échecs pour produits PQ 4% Échecs pour produits non-PQ 40%

33 Étude sur la qualité des antituberculeux Antituberculeux de 1ere et 2eme ligne – Capsules de rifampicine, comp. isoniazide et rifampicin/isoniazide – Poudre pour inj. de Kanamycine et d'ofloxaxine, solution for infusion Pays de l'ex-Union Soviétique – Pays avec une incidence élevée de souches de TB multi ‐ résistante – Arménie, Azerbaijan, Biélorussie, Kazakhstan, Ukraine, Uzbekistan Obtention d'échantillons – Par ANRM en collaboration avec les bureaux regionaux de l'OMS – Auprès des patiens – hospitaux, cliniques, dispensaires, pharmacies Analyses – Selon la Ph.Int. ou l' USP – Étude comparative de dissolution des capsules de rifampicine et des comprimés d' isoniazide/rifampicine 291 échantillons analysés – 33 fabricants, 84 sites de pr élèvement des échantillons

34 TB – Taux d'échecs Aucun échec des 38 échantillons des produits préqualifiés par l'OMS

35 TB – Taux d'échecs par pays

36 TB – Taux d'échecs par test

Les avantages de la qualité, soutenue par un cadre réglementaire strict ou par un système connexe, sont connus. Mais quels sont les risques le cas échéant….?

9. Exemple récent: un grave problème de contamination… Comprimés d'isosorbine-5-mononitrate contaminés par une forte dose de pyrimethamine (50 mg en moyenne, dans chaque comprimé, équivalent à plus de 20 fois la dose normalement prescrite pour le traitement du paludisme!) suite a une erreur présumée de fabrication d'un site situé au Pakistan (voir Alert No. 125 du 3 février 2012).

9. Example récent: un grave problème de contamination… Symptômes de l'intoxication: Saignements, changements de pigmentation de la peau, nausée, réduction des globules blancs et plaquettes, dysplasie de la moelle osseuse… Impacts graves: Plus de 120 morts et effets indésirables graves chez plus de 850 patients. Selon les données de distribution du médicament, on a estimé qu'environ 6600 personnes auraient pu être potentiellement affectées!

Lors de l' achat des produits prequalifiés, il faut s'assurer que: 1- L'édition la plus actuelle de la liste est utilisée. 2- Le fabricant fournira le même produit qui a été préqualifié en ce qui concerne tous les détails du dossier (specifications, susbtance active, formulation, procédé de fabrication…) tels qu'ils ont été évalués par l'OMS. 3- Le produit PQ fourni sera fabriqué dans le même site qui apparaît dans la liste des produits préqualifiés. L'OMS recommande que les agences d'approvisionnement signent un accord ou un contrat incluant ces points avec les fabricants. Elles peuvent aussi envoyer à l'OMS (par ou fax) les données suivantes concernant les produits achetés: produit, numéro de produit de la liste, quantité acquérie et numéro de lot, pour des suivis postérieurs. 10. Infos pratiques et site web TBS Francophone Genève, juin 2012

Site web: TBS Francophone Genève, juin 2012

Notice of concerns & infos Listes de Préqualification Procédures & Directives Prequalification de substances actives Inspections Laboratoires CQ Formations, ateliers, réunions Rapports publiques d'inspection et d'évaluation TBS Francophone Genève, juin 2012

Je vous remercie de votre attention! Remerciements à mes collègues pour leur contribution à cette présentation! TBS Francophone Genève, juin 2012

QUESTIONS? Vous pouvez nous contacter: TBS Francophone Genève, juin 2012