La protéine C recombinante humaine (XIGRIS) doit être utilisée au cours du traitement des patients présentant un sepsis sévère : CONTRE Manolie PHAYPHET - Arnaud FORGEOT DESC Réanimation Médicale Juin 2005 - Saint Etienne

Sepsis Définition du sepsis sévère = SIRS + 1 défaillance d’organe.

Physiopathologie Avant prowess : vision simple de la physiopath du sepsis et choc septique. Agir sur ces éléments? ---> nouvelles perspectives thérapeutiques Wheeler, A. P. et al. N Engl J Med 1999;340:207-214

Contexte All Studies Combined (n=18) No Effect Increasing Harm Increasing Benefit IL-1ra Bradykinin Antagonists PAF Antagonists Anti TNF Monoclonal Antibodies Autres méta analyses : ie Pas de cible miracle dans la pec du sepsis. Soluble TNF Receptors Anti-Prostaglandins All Studies Combined (n=18) 0.125 0.25 0. 5 0.67 1.5 2.0 4.0 8.0 Odds Ratio Zeni F. et Coll. Crit Care Med 1997; 25: 1095-1100

Protéine C activée Etude PROWESS Etude de phase III multicentrique Contre placébo 1690 patients inclus ( 2280 prévus) Objectif principal : mortalité à 28 jours Décrire critères d’inclusion, exclusion… Suit étude phase II qui semblaient être positives. Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

Etude PROWESS 840 Placébo 850 24 g/Kg/h protéine C activée Analyse intermédiaire II n=1520 840 Placébo 24 g/Kg/h protéine C activée 850 Arrêt de l’étude n=1690 Analyse intermédiaire I n=760 Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

Kaplan-Meier Estimates of Survival among 850 Patients with Severe Sepsis in the Drotrecogin Alfa Activated Group and 840 Patients with Severe Sepsis in the Placebo Group RRa : 6,1% RRr : 19,4% 75,3% 69,2% Réduction du risque absolue 6,1% Réduction risque relatif : 19,4% Nbre de patients à traiter : Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

Analyse de sous groupes Dhainaut Intensive Care

DES ARGUMENTS PHYSIOPATHOLOGIQUES FORTS ?

Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

AT II meme effets

Etude de macro-marqueurs sériques au cours de l’étude PROWESS. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) reduces hot coagulopathy response in patients with severe sepsis. Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53 Etude de macro-marqueurs sériques au cours de l’étude PROWESS. Recherche des effets de la Protéine C activée Anticoagulant. Anti-inflammatoire. Pro-fibrinolytique. Protocole Dhainaut

Ref Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53

Nouvelles conceptions : approche classique et nouvelles approches. Effet anticoag mais pas profibrinolytique , pas antiinflamm seulement anticoag Sur macromarqueurs : encore un argument faible Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53

Dhainault JF. J Thrombosis Haemostasis 2003; 90:642-53

QUAND UTILISER LE Xigris® ?

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AMM Xigris® FDA : AMM européenne Etude de « sous groupes » Libellé AMM 10 experts pour 10 experts contre AMM européenne Etude de « sous groupes » Libellé AMM USA : amm basée sur indice de gravité : pas à titre individuel.APACHE 2. On accepte pas ou refuse pas ou arrete pas les soins sur score de gravité…!!! Sepsis sévere : 1 defaillance Discuter AMM USA sur score gravité Lister les CI : élimine une grande parti des malades

QUAND NE PAS UTILISER LE Xigris®? La liste est longue…

Contre Indications Hémorragie interne évolutive. Patients présentant une pathologie intracrânienne : néoplasie ou signes d’engagement cérébral. Héparinothérapie concomitante à une posologie ≥ 15UI/kg/h. Diathèse hémorragique connue à l’exception d’une coagulopathie aigüe consécutive au sepsis. Hépatopathie chronique sévère. Numération plaquettaire < 30 G/l, même si le taux de plaquettes a été augmenté après transfusion.

Patients à risque hémorragique élevé (par exemple) : Toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi-anesthésie, réalisée dans les 12 heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en post-opératoire présentant une hémorragie évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit. Antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne, d’anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central; patients porteurs d’un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit. Antécédent de diathèse hémorragique congénitale. Hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 dernières semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée. Patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.

L’ETUDE PROWESS CRITIQUABLE ?

Croisement des courbes de mortalité

3-Month Moving Average for Mortality, TFPI vs Placebo Si on avait arrete l’étude au bon moment elle aurait montré un effet positif… Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:238-247.

TFP I Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (activateur coag) Activité insuffisante au cours du choc septique Etude OPTIMIST Multicentrique 1955 malades en sepsis sévère 1754 avec INR>1,2 201 avec INR<1,2 Critère principal : mortalité à 28 jours

Cumulative Proportion of 28-Day All-Cause Mortality of TFPI and Placebo for Patients With High and Low INR Abraham, E. et al. JAMA 2003;290:238-247.

Hypothèse de changement d’efficacité Modifications dans l’analyse des données cliniques. Modification de la population incluse. Modifications des standards de traitements. Modification de l’activité in-vivo du TFPI ou augmentation de la toxicité.

Amendements au protocole Changement des critères d’inclusion en juin 1999 après 720 inclusions (immuno-suppression, défaillance d’organe > 24 heures). Changement de Placébo : Albumine 0,1% remplace NaCl 9‰. Changement de fabrication de la protéine C activée en août 1999 : nouveau pool cellulaire de culture.

A QUEL PRIX ?

Argent : pharmaco éco positif chez eux mais aucune preuve dans notre système de santé Supprimer cette diapo.

Analyse économique Anglosaxon usa : pertinant si APACHE 2 > 25, esperence de vie raisonnable mais pas arguments en France Etude : 100 ttt --> 6 survivants en plus Economiquement raisonnable pour des patients APACHE II > 25 et ayant une espérance de vie supérieure à 2 ans. Manns BJ. N EngJ Med 2002;347:993-1000 B RADEN J. M ANNS, N Engl J Med, Vol. 347, No. 13 · September 26, 2002

Etude PREMISS Etude pharmaco-économique Avant / Après Collaboration Ministère - SRLF - SFAR Etude avant : 2003 - 2004 (études critères inclusion classiques protéine C activée )  pas de Xigris®. Etude après : 2004 - 2005 ie  Xigris®. Abstract SRLF 2005 : les premiers résultats ne permettent pas de conclure à effet pharmaco économique favorable ou défavorable : groupes non comparables. On peut pas conclure 6% SOPHA IGS2

CA SE COMPLIQUE !

AMM CI+++ 1 étude Bernard, G. R. et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

Risque hémorragique dans Prowess 4 morts par hémorragie durant la perfusion du produit contre 0 pour le placébo. Ce risque pourrait augmenter de façon importante si le produit était utilisé de manière plus large et moins contrôlée que dans l’essai. Durant l’usage « open-label » du Xigris après l’étude Prowess : Mêmes critères de sélection des patients. 1 3 patients sur 520 ont présenté une hémorragie intracrânienne dont 8 pendant la perfusion.

Comment : Djillali Annane, Eric Bellissant, Jean-Marc Cavaillon Lancet 2005; 365: 63–78

Djillali Annane, Eric Bellissant, Jean-Marc Cavaillon Lancet 2005; 365: 63–78

Conclusion L’utilisation repose sur une étude : grade B mais une seule étude avec amendements au protocole. Analyse en "sous groupes" Risque hémorragique important. Nécessité de sélection des patients. Graves Sans co-morbidités Sans CI Problème économique. Pec globale lancet (annane) CI… nombreuses 1 étude grade B mais une seule…. Mano : sous groupes