Présenté par Mathieu Almeida, Amine Ghozlane Séminaire bibliographique 05 février 2008 Étude des classes d’atomes des protéines pour la prédiction d’interactions moléculaires Rantanen V.V., Gyllenberg M., Koski T. et Johnson M.S. Mars 2002 – Bioinformatics Présenté par Mathieu Almeida, Amine Ghozlane

Identification du ligand Introduction Interactions moléculaires des protéines Nombreuses cibles possibles Ions, petites molécules, protéines, ADN, ARN Conception d’un médicament Identification du ligand Prédiction du ligand RMN Cristallographie Rayon x Criblage virtuel Docking

Identification du ligand Introduction Interactions moléculaires des protéines Nombreuses cibles possibles Ions, petites molécules, protéines, ADN, ARN Conception d’un médicament Identification du ligand Prédiction du ligand RMN Cristallographie Rayon x Criblage virtuel Docking On a besoin de comprendre comment s’effectue la liaison

Identification des interactions Introduction Identification des interactions Reconnaissance statistique des modèles Modélisation Moléculaire Analyse d’une base de donnée Évaluation statistique des liaisons d’un groupement (SuperStar, X-Site) Évaluation des champs de force (GRID, AQUARIUS) Utilisation de classes d’atomes Identification des interactions Amélioration des classifications des atomes intervenant dans les interactions protéiques

Construction d’une librairie d’interaction 12880 fichiers de coordonnées Interaction protéine -ligand 930 pairs d’interaction protéine – protéine non homologues Atomes impliqués dans les interactions Classification en 24 classes des atomes des protéines impliqués dans ces liaisons Li A.J. et Nussinov R. 1998 Classes comportant les même types d’atomes Dire que c’est leur position qu’on classe Hypothèse : Existence d’un groupement plus naturel des atomes

Estimation de la distribution des atomes de protéines autour de ligands I - Classification des ligands en 30 fragments 9 classes Azotes 9 classes Oxygène 10 classes Carbones 2 classes Sulfures

Distance entre l’atome M du fragment et l’atome de la classe Ck Estimation de la distribution des atomes de protéines autour de ligands II - Disposition des atomes de protéines dans un systèmes de coordonnée centré sur F Distance entre l’atome M du fragment et l’atome de la classe Ck angles α, г x = {r, α, г} T atome de la classe Ck autres atomes du ligand liés à M M atome principal du ligand Centre du repère x,y,z

Estimation de la densité de probabilité d’une interaction III – Estimation du nombre optimal de mélanges gaussiens Utilisation de plusieurs lois normales À corriger commenter le gauss Chaque classe d’atomes de protéine va être modéliser par une loi normale. Pour un fragment plusieurs loi normales sont utilisées pour les classes

Estimation de la densité de probabilité d’une interaction III – Estimation du nombre optimal de mélanges gaussiens Dispositions des atomes d’oxygène carboxylé de la classe 23 autour d’un atome d’Azote. Distribution optimal des intéractions dès le mélange de 3 distributions gaussiennes

Estimation de la densité de probabilité d’une interaction IV - Densité de probabilité d’interaction entre Ck et F Mfk = nombre de composante du mélange Gaussien βj = distribution du mélange Gaussien Pf(x|Ck, θj) = Fonction de distribution Gaussienne Maximisation de la log-vraisemblance de l’observation par l’algorithme EM Max vraisemblance = ajustement aux données Obtention des k classes EM= estimation des K lois normale Chaque classe est décrit avec une densité gaussienne chaque x est associé à une probabilité à chaque classe Chaque observation contribue en fonction de sa probabilité Lf(Ck, Θ) = Estimation du paramètre θj de la classe

Calcul de la matrice de dissimilarité des classes d’atomes de protéine But: Estimer la différence d’association aux fragments de ligand entre les classes d’atome Ck. distances Euclidiennes entre les classes d’atomes Ck Ecart entre la densité de probabilité que F interagisse avec une atome de la classe Ci ou Cj (distance de Jeffrey)

Classification hiérarchique des classes d’atomes protéiques But : Visualiser la différence d’association aux fragments des atomes des protéines (Ck) Hypothèse: Les classes d’atomes de protéine 4, 5, 6 et 8, 10 peuvent être regroupées. Validation des résultats Bootstrap Jackknife Coefficent de corrélation cophénétique MANOVA Qualité des classes Estimation de la cohérence interne et de la stabilité des classes Estimation de la précision Dendrogramme sur la matrice de dissimilarité Jackknife estimate of the uncertainties in fit parameters >>> pas de résultats… CorrÈlation cophÈnÈtique r : 0.89 Coefficient de détermination r : (0.89) = 0.79, donc le dendrogramme du groupement selon l'association moyenne de l'exemple reproduit 79% de la variance de la matrice de distances Euclidiennes Coefficient de cophénétique : 0.85 ≥ 0.8 r²= 72% de la variance de la matrice de dissimilarité Dendrogramme construit par KITCH Package PHYLIP (Felsenstein - 1985)

Classification hiérarchique des classes d’atomes protéiques Classe des carbones Classe des oxygènes Classe des azotes Idée des classes existantes Légende : triangle : classe des carbones (1 à 12) rond noir: classe des nitrogènes (15 à 20) rond blanc : classe des oxygènes (21 à 24) plus : classe des sulfures (13 et 14) Classe des Sulfures Package PHYLIP (Felsenstein - 1985)

Classification hiérarchique des classes d’atomes protéiques Forte proximité entre les classes d’atomes de carbone 4-5-6 (D4-5=19,6, D5-6=23.0) et 7-8 (D7-8=14,4) Forte dissimilarité entre les classes d’atomes 8-10 Hypothèse confirmé pour 4-5-6 En dépit du hclust Même propriété chimique limite du hclust Package PHYLIP (Felsenstein - 1985) Proposition des auteurs : fusion des classes 7-8 , 4-5 et 8-10

Distribution de la dissimilarité des classes d’atomes des protéines Visualiser la dissimilarité au sein des classes d’atomes de protéine par MDS Pas de stress indiqué Classe des oxygènes et azotes Classe des Carbones Pas de Fort regroupement de la classe carbone Redondances de cette classe

Discussion - Conclusion Réalisation d’une matrice des dissimilarités entre les classes d’atomes grâce aux mélanges gaussiens Estimation des distances classes d’atomes + Informe bien sur la dissimilarité des classes d’atome - Contradiction sur les interprétations des distances lié à son estimation globale de la proximité des classes d’atomes Mise en évidence de la redondance de la classe carbone par méthode de visualisation Proposition de fusion des classes d’atomes 4-5, 7-8 et 8-10 + Bonne séparation des différents types d’atomes des classes - Classe 8-10 : Problème de la classification hiérarchique Étude des interactions atomes – ligands par Reconnaissance statistique des modèles complexe Considère simultanément plusieurs caractéristiques

Perspective Étudier les 30 matrices individuellement nature environnemental (complexe avec le solvant) et chimique des dissimilarités Déterminer si la nouvelle classification proposé par les auteurs améliore les prédictions d’intéraction Réalisation d’un logiciel de prédiction des intéractions protéine - ligand et protéine - protéine

Annexes

Banque de donnée PDB Informations contenu dans les structures 3D est la clé de la compréhension des fonctions protéiques au niveau atomique