TOCOLYSIS TOCOLYSE Houcine Maaouni Chief of staff of the Maternity Hospital Souissi of Rabat - Morocco NATIONAL CONGRESS OF TURKISH SOCIETY OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY ANTALYA 15 – 18 MAY 2013

β MIMETIC AGENTS β MIMETIQUES

No benefit ? Absence de bénéfice ? Inclusion of patients up to 36 weeks gestation Corticosteroids not always administered Transfer to adequate care level not always made Benefits underestimated ? Inclusion de patientes jusqu’à 36 SA Pas toujours de corticoides Pas toujours de transfert en milieu adapté Sous-estimation des bénéfices ?

Side effects Effets secondaires Maternal tachycardia Fetal tachycardia Tremor Anxiety Hyperglycaemia Dyspnoea Pulmonary edema Death Tachycardie maternelle Tachycardie fœtale Tremblements Anxiété Hyperglycémie Dyspnée OAP Décès

Conclusion β mimetic agents Conclusion β mimétiques Proven efficiency to delay delivery Benefit not proven for the fetus (likely) Frequent side effects Sometimes severe side effects Contra-indications Efficacité prouvée pour prolonger la grossesse Bénéfice non prouvé pour le fœtus (probable) Effets secondaires fréquents Effets secondaires parfois graves Contre-indications

Ideal tocolytic agent ? Tocolytique idéal ? Efficiency ≥ β mimetic agents Good maternal tolerance No severe accidents Good fetal tolerance Efficacité ≥ β-mimétiques Bonne tolérance maternelle Pas d’accidents graves Bonne tolérance foetale

Which tocolytic agents ? Quels tocolytiques ? Calcium channel blockers Oxytocin receptor antagonists NSAIDs NO donors ? Magnesium Sulfate Others … Inhibiteurs calciques Antagonistes de l’Ocytocine AINS Donneurs de NO ? Magnesium Sulfate Autres …

Oxytocin antagonists Antagonistes de l’ocytocine

Atosiban (Tractocile®) Marketing autorisation : 2000 Produced for the only purpose of tocolysis : Fundamental research Trials on animal Stage II trials Stage III trials VS Placebo Stage III trials VS β mimetic agents Atosiban (Tractocile®) AMM année 2000 Entièrement conçu pour tocolyse : Recherche fondamentale Essais sur l’animal Essais de phase II Essais de phase III vs placebo Essais de phase III vs β mimétiques

Conclusion Oxytocin antagonists Conclusion antagonistes ocytocine Similar efficiency to β mimetic agents No contra-indications Nearly no side effects No pretherapeutic assessment No severe complications No neonatal benefit demonstrated Efficacité comparable aux β mimétiques Pas de contre-indication Virtuellement aucun effet secondaire Pas de bilan pré-thérapeutique Pas de complication grave Pas de bénéfice néonatal démontré

Calcium channel blockers Inhibiteurs calciques

Nifedipine (Adalate®) Nicardipine (Loxen®)

Conclusion Calcium channel blockers Conclusion inhibiteurs calciques Widely used (outside marketing authorization) No contra-indications No pretherapeutic assessment Moderate side effects Adalate per os Loxen IV Large utilisation officieuse (Hors AMM) Pas de contre-indications Pas de bilan pré-thérapeutique Effets secondaires modérés Adalate per os Loxen IV

Use of Calcium channel blockers Utilisation inhibiteurs calciques Nifedipine (Adalate®) Initially : 1 capsule of 10 mg per os To be repeated every 20 minutes Up to 4 capsules in one hour Until efficiency Maintenance : Adalate LP20® tds Or Chronadalate® bds or tds Nifedipine (Adalate®) Attaque : 1 gélule à 10 mg per os Renouvelable toutes les 20 minutes Jusqu’à 4 gélules en 1 heure Jusqu’à efficacité Entretien : Adalate LP20® 3 fois par jour Ou Chronadalate® 2 à 3 fois par jour

Use of Calcium channel blockers Utilisation des inhibiteurs calciques Nicardipine (Loxen®) : 2,5 ampules (10 mg) in 250 mL of Glucose solution (5%) Infusion rate : 20 mL/hour (2mL/hour) Up to 40 mL/hour (4mg/hour) Or : 2 ampules in 40 mL Infusion rate : 4mL/hour (2 mg/hour) by electric pump Beware of the association with beta-mimetic agents Nicardipine (Loxen®) : 2,5 ampoules (10 mg) dans 250 mL de G5 Perfuser à la pompe à 20 mL/h (2mL/h) Jusqu’à 40 mL/h (4mg/h) Ou : 2 ampoules dans 40 mL Perfuser à 4 mL/h (2mg/h) à la seringue électrique Attention à l’association aux béta-mimétiques

NSAIDs AINS

NSAIDs AINS Efficaces pour prolonger la grossesse / placebo (Niebul et al. 1980 : Zuckerman et al. 1984) Efficacité supérieure aux β mimétiques ? Moins d’accouchements dans les 10 jours Moins d’accouchements prématurés (Gamissans et al. 1978 ; Katz et al. 1983) Effets secondaires fœtaux : Fermeture prématurée du canal artériel Oligoamnios HTAP Insuffisance rénale Idem pour inhibiteurs de la COX-2 Efficient to delay delivery/placebo (Niebul et al. 1980 : Zuckerman et al. 1984) More efficient than β mimetic agents? Less deliveries within 10 days Less preterm labour (Gamissans et al. 1978 ; Katz et al. 1983) Fetal side effects : Premature closure of ductus arteriosus Oligohydramnios Pulmonary hypertension Renal failure Same for COX-2 inhibitors

Efficiency of tocolytic agents L’ efficacité des tocolytiques D. M. Haas et al. Obstet. Gynecol 2009. Tocolytic therapy : a meta analysis and decision analysis All usual tocolytic agents are more efficient than placebo in delaying delivery for more than 48 hours and more than 7 days Indomethacin is the most efficient of these tocolytic agents. Prioritise it before 32 weeks? D. M. Haas et al. Obstet. Gynecol 2009. Tocolytic therapy : a meta analysis and decision analysis Tous les tocolytiques usuels sont plus efficaces que le placebo pour prolonger la grossesse de plus de 48 h et de plus de 7 jours L’Indométhacine est le plus efficace de ces tocolytiques. Privilégier avant 32 semaines?

Side effects of tocolytic agents Les effets secondaires des tocolytiques R. De Heus et al. BMJ 2009 Research : adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour : prospective cohort study Atosiban and Indomethacin : only ones not to have maternal side effects R. De Heus et al. BMJ 2009 Research : adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour : prospective cohort study Seuls l’Atosiban et l’Indométhacine sont dépourvus d’effets secondaires maternels.

Fetal risks of NSAIDs Les risques fœtaux des AINS S. B. Amin et al. Meta analysis of the effect of antenatal Indomethacin on neonatal outcomes. AM J Obstet Gynecol 2007 Leucomalacies périventriculaires Entérocolites ulcéro nécrosantes Risque de fermeture prématurée du CA Nécrose tubulaire des reins ATTENTION ! S. B. Amin et al. Meta analysis of the effect of antenatal Indomethacin on neonatal outcomes. AM J Obstet Gynecol 2007 Periventricular leucomalacia Ulceronecrotic enterocolitis Risk of premature closure of ductus arteriosus Tubular necrosis of kidneys BEWARE !

Nitrates Dérivés nitrés

Nitrates Dérivés nitrés NO donors Mode of action : GMPc / Potassium channels? Randomised trials versus Ritodrine Similar efficiency Sides effects at efficient dosage (headaches) : interruption of treatment A. Bisits et al. AJOG oct.2004 : < efficient than β mimetic agents Donneurs de NO Mode d’action : GMPc / canaux potassiques ? Essais randomisés versus Ritodrine Efficacité similaire Effets secondaires aux doses efficaces (céphalées) : interruptions de traitement A. Bisits et al. AJOG oct.2004 : < efficace que β2

Magnesium Sulfate Sulfate de Magnésium

Magnesium Sulfate Sulfate de Magnésium A trial versus placebo (Spatling 1988) : No difference in preterm labour risk Less risk of hospital admissions Other published trials : Comparison MgSO4 versus Ethanol Comparison MgSO4 versus β mimetic agents Comparison MgSO4 versus MgSO4 and β mimetic agents No trial demonstrated superiority of MgSO4 over other tocolytic agents Un essai contre le placebo (Spatling 1988) : Pas de différence dans le risque de prématurité (NP2) Risque d’hospitalisation diminué Autres essais publiés : Comparaison MgSO4 versus Ethanol Comparaison MgSO4 versus β mimétiques Comparaison MgSO4 versus MgSO4 et β mimétiques Aucun essai n’a montré d’avantage au MgSO4 par rapport aux autres produits utilisés (NP2)

Magnesium Sulfate Sulfate de Magnésium B. N. Mercer et al. Obstet Gynecol 2009 Magnesium Sulfate for preterm labour and preterm birth 19 trials analysed : no benefit in terms of delay of delivery for 48 hours, 7 days, preterm labour, neonatal morbidity and mortality D. A. Grimes Obstet Gynecol 2006 : Magnesium Sulfate tocolysis : time to quit ? B. N. Mercer et al. Obstet Gynecol 2009 Magnesium Sulfate for preterm labour and preterm birth Sur 19 essais analysés, aucun bénéfice en gain d’accouchement dans les 48 h, dans les 7 jours, en prématurité, en mortalité ou morbidité néonatales D. A. Grimes Obstet Gynecol 2006 : Magnesium Sulfate tocolysis : time to quit ?

Spasmolytic agents Progesterone Association of tocolytic agents … Antispasmodiques Progestérone Association de tocolytiques …

La progestérone retard réduit le risque de MAP chez les patientes à risque (ATCD d’AP) E. B. Da Fonseca et al. Am J Obstet Gynecol 2003 ; 188 : 419-24 M. E. Hannah et al. Am J Obstet Gynecol 2006 ; 194 : 1234-42 J. M. Dodd et al. Progesterone for prevention of preterm birth. Obstet Gynecol 2008 : bénéfice <34 semaines pour col court à l’échographie? Extended release progesterone decreases the risk of premature labour in high risk patients (history of preterm labour) E. B. Da Fonseca et al. Am J Obstet Gynecol 2003 ; 188 : 419-24 M. E. Hannah et al. Am J Obstet Gynecol 2006 ; 194 : 1234-42 J. M. Dodd et al. Progesterone for prevention of preterm birth. Obstet Gynecol 2008 : bénéfice <34 semaines pour col court à l’échographie?

Conclusion

3 main agents recommended as first line treatment : β mimetic agents Calcium channel blockers Oxytocin antagonists Choice : Tolerance : in favour of Atosiban (+++) and Calcium channel blockers Efficiency : same ? Cost? Other efficient agents : NSAIDs But poor fetal tolerance Use in specific situations (necrobiosis, preterm…) Short treatment (48 hrs) Amniotic fluid monitoring Not recommended : Progesterone, MgSO4, NO donors, spasmolytics … 3 produits principaux recommandés en première ligne : Béta – mimétiques Inhibiteurs calciques Antagonistes de l’ocytocine Critères de choix : Tolérance : en faveur d’Atosiban (+++) et inhibiteurs calciques (++) Efficacité : identique ? Coût ? Autres produits efficaces : AINS Mais mauvaise tolérance fœtale Garder pour situations particulières (nécrobiose, terme précoce…) Traitement court (48h) Surveillance LA Non recommandés : progestérone, MgSO4, donneurs de NO, antispasmodiques …

THANK YOU FOR YOUR ATTENTION MERCI DE VOTRE ATTENTION