Conséquences nutritionnelles de l’inflammation Bioénergétique Fondamentale et Appliquée, Bioénergétique Fondamentale et Appliquée, EMI Unité de Nutrition, Département de Médecine Aiguë Spécialisée Grenoble-France Université Joseph-Fourier Grenoble, France Xavier Leverve Troyes, « inflammation en Dialyse »

Réponse métabolique à l’inflammation élévation des dépenses énergétiques accélération globale du renouvellement protéique avec hypercatabolisme azoté redistribution des synthèses protéiques (foie-muscle par exemple) stimulation de la gluconéogenèse

Succession d’évènements foyer infectieux bactéries produits bactériens bactéries macrophagesmacrophages cellules endothéliales inondation par un grand nombre de médiateurs

Réorientation des priorités système d’information : rôle majeur de l’endothélium vasculaire et des tissus immunologiquement compétents système de médiation : sécrétions endocrines et paracrines (hormones et cytokines) système effecteur : modifications des voies métaboliques

Modifications endocrines  insuline (insulino-résistance)  glucagon  cortisol  catécholamines  hormone de croissance  hormones thyroïdiennes (basse T3)  hormones sexuelles }

un grand nombre de médiateurs… cytokines pro- et anti-inflammatoires produits activés du complément produits activés de la coagulation prostaglandines médiateurs lipidiques radicaux libres de l’oxygène NO

Systemic inflammatory response to stress Glucagon Catecholamines Cortisol GH Insulin resistance Mobilization of fuel stores Gluconeogenesis Cortisol Interleukin-1 TNF-alpha Muscle protein degradation Interleukin-6 Synthesis of acute-phase protein Fuel & nitrogen provision for - immune cells - tissue reparation TNF-alpha Leptin New Metabolic Priorities Loss of muscle Mass Abnormal adaptation to starvation Poor prognosis Nutritional Risk due to Prolonged IR Anorexia

Inflammation et dénutrition opposition fondamentale entre adaptation au jeûne et réponse métabolique à l’agression opposition entre réponse adaptative de type Marasme ou Kwashiorkor rôle déterminant de la stimulation de la réponse inflammatoire opposition fondamentale entre adaptation au jeûne et réponse métabolique à l’agression opposition entre réponse adaptative de type Marasme ou Kwashiorkor rôle déterminant de la stimulation de la réponse inflammatoire

Metabolic rate adjustment (%) Burns % (1st month) Severe sepsis/multiple trauma (patient on respirator) Infection (persistent fever 2°C) Burns %(1st month) Multiple long bone fractures (1st week) Infection (persistent fever 1°C) Burns 10 % (1st month) / Single fracture (1st week) Postoperative (1st 4 days) / Inflammatory bowel disease Mild infection Partial starvation (weight loss > 10% body weight)

Protein metabolism : differences between tissues liver Albumin Muscle Plasma Free amino acids

days Nitrogen excretion (g /24 h) Cumulative nitrogen balance (g) 3 methylhistidinuria (µM / 24 h) Leverve et al. Metabolism, 1984, 33 : Total Parenteral Nutrition

Amino acid output (nmol/min/100g calf muscle) dead alive complete recovery Leverve et al. Metabolism, 1984, 33 : D0D2D8

immunonutrition : rationale classical nutritional support = little effect on muscle wasting and protein metabolism weight loss in acute illness correlates with mortality immune function depressed in seriously patients specific substrates may be required for an optimal immune response

glutamine main substrate for oxidation and intermediary precursors in : - gut - lymphocytes - macrophages Arnold J et al. Clinical Science 1993; 84 : Ardawi MSM et al. Biochemical Journal 1983; 212 : 835 Barton RG et al. Journal of Trauma 1991; 31 : Matthews DE et al. Am J Physiol 1993; 264 : E848-E854

arginine  cellular immunity (based on in vitro and animal studies) NO precursor  survival rate after peritoneal infection (rat) effect in man ? (no difference in infection rate and outcome) Kirk SJ et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1990; 14 : 226S-229S Nirgiotis JG et al. J Pediatr Surg 1991; 122 : Daly JM et al. Annals of Surgery 1988; 208 :

 -3 fatty acids =>  PGE2 (inhibition of leukocyte function) =>  opportunistic infection - improved survival rate after abdominal infection (rat) - but conflicting results if treatment started after the insult Goodwin JS et al. J Clin Immun 1983; 3 : Faist E et al. Annals of Surgery 1991; 214 : Barton RG et al. Journal of Trauma 1991; 31 : Heyland DK et al. Crit Care Med 1995; 22 :

Adapté de Houdijk APV et al. Lancet 1998; 352 : Pneumonies SepsisDS à l’hôpital (jours) NE enrichie en Gln NE témoin Bacteriémies IU % p < 0,02 p < 0,005 p < 0,02 ns

« The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. » The Ibuprofen in Sepsis Study Group Une grande étude prospective, double aveugle (Ibuprofène® (10 mg/kg toutes les 6 heures pendant 2 jours, contre placebo) au cours du sepsis (distinction entre patients hyperthermiques et hypothermiques). 455 patients ont été étudiés. Ces auteurs ont retrouvé une réduction –de la température, de la fréquence cardiaque, de la consommation d’oxygène et ainsi que du lactate plasmatiqu et de l’excrétion urinaire de prostacycline et de thromboxane –pas d’effet iatrogène lié au traitement (hémorragie digestive, insuffisance rénale ou autre effet secondaire). –pas d’influence sur la morbidité (prévalence et durée du choc ou des complications respiratoires) ni sur la mortalité sur l’ensemble de la population ni chez les patients hyperthermiques. –la mortalité est significativement diminuée par l’ibuprofène (90% versus 35%) dans le groupe hypothermique Bernard GR, et al. N Engl J Med 1997;336(13):912-8

<1% 22% 24% Carotid plaques 72% Malnutrition 44%Inflammation 32% 22% had neither malnutrition, inflammation, or carotid plaques Predialysis patients with chronic renal failure (n=109) Predialysis patients with chronic renal failure (n=109) 17%9% 4%<1% [Stenvinkel et al, KI 55: ,1999]

Inflammation as a cause of malnutrition in dialysis patients ? Inflammation is a independent predictor of albuminemia (1-3) However serum albumin cannot be considered as a nutritional marker during inflammatory syndrome Expected nutritional effects of inflammation would be : - increased protein catabolism - decreased protein intake - decreased lean body mass - decreased body weight 1 - Qureshi AR et al Kidney int Owen WF, Lowrie EG. Kidney Int Kaysen GA et al. AJKD 1997 & Kidney Int 2000

- In a 1054-HD patient series, CRP failed to be correlated with plasma creatinine (1) - Wasting effects of SIR have been demonstrated in acutely stressed patients. - However no studies have tested whether, during CRF, chronic inflammation promotes net protein catabolism and wasting (2) 1 - Owen WF, Lowrie EG. Kidney Int Lim VS & Kopple JD. Kidney Int 2000 Inflammation as a cause of malnutrition in dialysis patients ?

Despite continuous progress in renal replacement therapy, a 10% annual mortality rate is still reported in Europe. A common finding is the role of undernutrition in the increased death risk : Serum albumin < 35 g/l  60% one-year mortality rate 80% after 2 years Prealbumin < 300 mg/l  20% one-year mortality rate 50% after 3 years Background: Evidence Valderrabano Fet al. Nephrol Dial Transplant 1996; 11 Suppl 1: 2-21 Goldwasser P et al. J. Am. Soc. Nephrol. 1993;3: Cano N et al. Kidney Int 1987; 32 (suppl. 22): S178-S180 Sreedhara R et al. Am J Kidney Dis 1996; 28:

Survival: Influence of Serum Albumin & Prealbumin Time (days) Cumulative Proportion Surviving (%) Quartiles  36.4 g/L g/L g/L > 43g/L p< RR / g/L = % CI ALBUMIN French Cohort of 1,610 Patients. C. Combe et al. Am J Kidney Dis, in press Time (days) Cumulative Proportion Surviving (%) PREALBUMIN Quartiles  0.27 mg/L mg/L mg/L > 0.39 mg/L p< RR / 0.1 g/L = % CI

Kaplan Meier survival analysis: Impact of C-reactive protein and IL-6 Chi-square 6.3; p<0.05 CRP <10 mg/l CRP ≥10mg/l CRP; n=160 Stenvinkel et al, AJKD 34: ,1999 Chi-square 13.5; p=0.001 Quartile 1 Quartiles 2-3 Quartile 4 IL-6; n=98 Stenvinkel et al, NDT in press 2000

Prevalence of elevated CRP in predialysis and hemodialysis patients

La constance de la composition du “milieu intérieur” résulte de métabolisme de chaque cellule meilleur compromis entre les priorités ou les avantages pour les différents organes? milieu intérieur