Corticoids Normalize Leukocyte Production of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Septic Shock L ZIELESKIEWICZ DESC réanimation médicale

introduction Macrophage migration inhibitory factor (MIF) une des premières cytokines découvertes Inhibe la migration des macrophages et des monocytes Activité pro inflammatoire : cytokines activité des corticoïdes

Introduction 2 Rôle dans sepsis ? Études animales : MIF LPS mortalité ; bloquer MIF = protecteur (Bernagen j et al Nature 1993) MIF incidence SDRA et ALI post LPS ( Makita et Al AJRCCM 1998 ) MIF mortalité de péritonites , Ac anti MIF la (Calandra T et al Nature 2000) Inactiver MIF défaillance myocardique endotoxinique (chagnon et al Circulation Research 2005)

Introduction 3 MIF et sepsis : chez l’Homme MIF plasmatique quand sepsis Particularités : Présence à état basal dans plasma et cellule Synthèse par stimuli pro inflammatoires mais aussi par corticoïdes à faible dose ( HSHC) étudier « ex vivo » la production de MIF par leucocytes pendant choc septique avec ou sans corticoides

Matériel et méthode Inclusion : choc septique Exclusion : mineur , femme enceinte , ATCD corticothérapie < 1 mois ou altération de l’ axe Sujets contrôles 15 hommes sains

Matériel et méthodes Prélèvement sanguin 20 cc centrifugé leucocytes ,activés par différents agents puis centrifugation des leucocytes cellules lysées et surnageant ,analyse taux de MIF et de TNF . Statistiques : comparaison entre les deux groupes par tests non paramétriques

Résultats 1 Inclusion : 19 patients ( 14 H/ 5 F ) Site infection : poumon ( 13 ) > urine (3) > os ( 1) Germes : gram – ( 15 ) > gram + ( 11 ) Défaillance : poumon (18) > cœur (15) > rein et cerveau (7) > foie et hémato (3) Tous recevaient HSHC + Fludrocortisone +amines Prélèvement avant corticoïdes n =9 après n=10 Temps identique entre choc et prélèvement pour les deux groupes

Resultats 2 MIF dans lyse des leucocytes

Résultats 3 MIF dans surnageant cellulaire : Pas d’augmentation du relargage de MIF avec les corticoïdes Relargage de MIF par leucocytes quand la réponse au synacthène diminue Comparaison patient / témoins :

Comparaison patient / témoins pour la libération de MIF / TNF dans le surnageant

Comparaison traités / non traités Pas de différence en terme de nombre de leucocytes dans les prélèvements sanguins Pas de différence du taux de MIF dans les lyses de cellules Différence de quantité de MIF libéré par les leucocytes:

discussion Intérêts de l’étude : Relation MIF / corticoïdes chez l’Homme 1ere étude à montrer une de la libération cellulaire de MIF au cours du sepsis 1ere cytokine à avoir une libération ex vivo HSHC et Fludrocortisone normalisent la synthèse , le stockage et le relargage leucocytaire de MIF au cours du choc septique

Discussion 2 Limites et questions en suspend: Petit effectif MIF dans cellules due à de production ou à accumulation à la surface des leucocytes. Nécessité études complémentaires : Effet direct ou indirect des corticoïdes ? de production leucocytaire de MIF est seule responsable de taux plasmatiques ?

conclusion MIF rôle central dans choc septique , taux corrélés à mortalité , cible thérapeutique . production ,stockage , relargage leucocytaire de MIF d’autant plus que la réponse au synacthène Corticoides normalisent cette production dans choc septique Expliquerait de mortalité dans choc septique par HSHC chez non répondeurs ? (Annane d et al JAMA 2002 )

MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR LEVELS CORRELATE WITH FATAL OUTCOME IN SEPSIS. Shock. 22(4):309-313, October 2004. Bozza, Fernando A *,+,++;

Endotoxin-Induced Myocardial Dysfunction: Effects of Macrophage Migration Inhibitory... Chagnon et al. Circ Res.2005; 96: 1095-1102.