Evolution du taux de mutation chez les bactéries Olivier Tenaillon INSERM U722

Le controle génétique du taux de mutation

Des mutateurs dans la nature

parmi les souches d’infections urinaires 15 Force du mutateur: 10-fois 50-fois 12.5 * Plus de mutateurs parmi les souches d’infections urinaires 10 Pourcentage de souche mutatrices 7.5 * 5 2.5 pus IU MNN bactériémie commensales entéro-invasive pathogènes entérohémoragique Denamur et al 2002

Un phénomène génétique avec une pertinance populationnelle Génétique des populations. Et comme cela se produit sur des organismes que l’on peut faire evoluer au laboratoire : Evolution expérimentale.

Des mutateurs sélectionnable expérimentalement au laboratoire

Au laboratoire, une augmentation du taux de mutation est sélectionnée Cox et Gilson 1974

Quelle sélection pour les allèles mutateurs?

-Sélection directe: coût thermodynamique de la fidélité -Sélection de second ordre: sélection associée aux mutations engendrées

Les coûts directs ne sont pas dominants: La selection depend de la taille de la population en mutateur Chao et Cox 1983

l’instestin d’une souris Meme dans un environnement proche de ceux rencontrés dans la nature par E. coli: l’instestin d’une souris Giraud et al 2001

Une sélection indirecte des allèles mutateurs

Dans ce modèle si la mutation est délétère le mutateur est contre-séléctionné La sélection des allèles mutateurs va donc dépendre du ratio entre mutation bénéfique et délétères

Un taux de mutation optimum?

Pour determiner si il existe un taux de mutation optimum, il faut avoir recours à la modélisation: Pour créer un modèle : il faut faire des hypothèses. Et avant tout définir qu’est ce que l’optimalité

Le taux de mutation qui optimise la valeur sélective de la population (modèle deux locus ) -Si il n’existe pas de mutations avantageuses: un taux de mutation minimal est selectionné. (Kimura 1960, Feldman 1986)

Le taux de mutation qui optimise la vitesse d’adaptation (modèle deux locus ) - un taux de mutation non nul est sélectionné, ( Orr 2000)

Les arguments précédents reposent sur la sélection au niveau de la population, et ne nous renseignent donc pas sur comment la sélection agit sur un individu qui porte un allèle mutateur. Le taux de mutation évolutivement stable (qui ne peut etre envahi par un autre mutant) - un taux de mutation intermédiaire est sélectionné, ( Leigh 1970, Johnson 1999)

Comment modéliser l'evolution du taux de mutation a) la simulation

L’Algorithme

Les allèles mutateurs peuvent etre sélectionnés malgré un très large excès de mutations délétères Taddei et al 1997, Tenaillon et al 1999

Comment modéliser l'evolution du taux de mutation a) modèle analytique

Un modèle simplifié peut permetre une résolution quasi analytique Tanaka et al 2002

Probabilité qu’un accroisement est lieu. Espérance de l’accroissement en fréquence de l’allèle mutateur Probabilité qu’un accroisement est lieu.

Comment limiter la sélection des allèles mutateurs?

Trop de conditions permettent la selection des allèles mutateurs -peu de mutations avantageuses. -de la sur-adaptation, ou de l’érosion génétique -des échanges génétiques -un structure en métapopulation

Des transitions entre état mutateur et non mutateur ?

Des gènes mosaiques

Phénotype hyper-recombinateur de mutants du SRM

Un impact sur l'évolution de la résistance aux antibiotiques?

Des mutateurs dans les souches de patients ayant la mucoviscidose

Une résistance accrue des souches mutatrices

Chez Coli l’effet n’est pas aussi flagrant, Meme si l’on regarde les fluoroquinolones

Seuls les mutateurs d’effet intermédiaire sont associés à une plus forte resistance

Les modèles permettent de mieux comprendre Ils prédisent que les souches de fort taux de mutation une durée de vie reduite qui ne permet pas l’acquisition de nombreuses resistances

Génétique Etudes populationnelles. Evolution Expérimentale. Simulations. Modèles analytiques. Analyse de phylogénie. Bioinformatique.