Inflammation et Cachexie en Dialyse Denis Fouque Département de Néphrologie Centre de Nutrition Humaine H.E.Herriot - Lyon

Evolution du poids en Hémodialyse CRP: 16,4 mg/l 10 ans 20 ans n=10 Chazot et al, NDT 2001

Inflammation “Starvation” “Cachexia” Urée Alimentation corps entier Synthèse Catabolisme Facteurs anorexigènes

Albuminémie: Influence du nPCR et de la CRP CRP basse Alb normale Kaysen et al. Kidney Int 2001

Causes d’Inflammation en Dialyse IRC Stress oxydant Profil inflammatoire; cytokines Accumulation produits de dégradation (AGE, AOPP) Traitement par l'hémodialyse Interaction sang membrane Qualité de l'eau Episodes infectieux Complications des abords vasculaires

Inflammation et Anorexie

IL-1 induit une anorexie chez l’animal Ingestats (g/jour) Croissance (g/jour) Ling et al, Am J Physiol 1996

IL-6 et Etat Nutritionnel en Hémodialyse Kaizu et al, AJKD 1998

Anorexie et Dialyse Score HD DP Con Protéines 0.96 0.84 1.15 Energie 26.5 21.8 30.4 Wright ASN 2000

Score Malnutrition-Inflammation et Morbi-Mortalité Clinique Modification poids Apport alimentaire Symptômes gastro-intestinaux Capacité fonctionnelle Masse grasse Masse maigre BMI Biologie Albuminémie Capacité totale de fixation Fer Cotation des 10 items de 0 à 3 Kalantar-Zadeh et al, AJKD 2001

Score Malnutrition-Inflammation et Morbi-Mortalité Patients HD N=83 Suivi 43 ± 33 m Kalantar-Zadeh et al, AJKD 2001

Kalantar-Zadeh et al, ASN 2002 Anorexie et Inflammation 331 patients HD, grand Los Angeles Questionnaire HEMO study: quantification subjective de l’appétit très bon; bon; moyen; médiocre Crp, Il-6, TNF a Score de Malnutrition-Inflammation (MIS) Qualité de vie (SF36) Kalantar-Zadeh et al, ASN 2002

Kalantar-Zadeh et al ASN 2002 Anorexie et Inflammation Une augmentation de: TNFa: 10 pg/ml (p<0.01) Crp: 10 mg/l (p<0.001) De passer d’un groupe d’appétit: Très bon Bon Moyen Médiocre Kalantar-Zadeh et al ASN 2002

Kalantar-Zadeh et al ASN 2002 Facteurs associés à l’Appétit du Dialysé r p Pna 0.16 0.005 Hb 0.18 0.001 Crp -0.17 0.002 TNFa -0.14 0.01 MIS -0.27 0.001 SF36 -0.28 0.001 Kalantar-Zadeh et al ASN 2002

Inflammation et Dialyse: Nouveaux Marqueurs Nutritionnels

Relation Leptine - Inflammation

Relation Leptine - Inflammation Puissante hormone métabolique Régule la dépense énergétique Sensible à l’inflammation connues hypothétiques

Relation Leptine - Inflammation Kaysen et al, Kidney Int 2001

Evolution du Profil Inflammatoire en Hémodialyse Fouque et al, ASN 2001

Evolution du Profil Inflammatoire en Hémodialyse Fouque et al, ASN 2001

Relation entre Inflammation et Leptine Contrairement à Kaysen… L e p t ine 7 6 P = . 2 5 4 3 2 1 - 1 - 1 1 2 3 4 5 6 7 IL-6 Fouque et al, ASN 2001

Pas de relation dynamique CrP - leptine à 6 mois 100 80 60 Variation Leptine 40 20 -20 -40 -40 -30 -20 -10 10 20 30 40 50 Variation CrP N=34

Régulation de la Leptine Hypothèse: Phase aigüe Phase chronique Inflammation + - Composition corporelle (MG, Insuline)

Leptine et Hémodialyse Epuration de la leptine selon le type de membrane * N=16

Adiponectine Produite par les adipocytes Poids moléculaire élevé Parenté structurale avec le TNF Taux circulants réduits dans l’obésité, le diabète de type 2 et les maladies coronariennes Possible lien entre L’obésité Le diabète de type 2 Les maladies cardiovasculaires

Adiponectine Adiponectine muscle vaisseaux foie Système immunitaire Oxydation des acides gras Sensibilté à l ’insuline muscle vaisseaux Inflammation Formation de cellules spumeuses Adiponectine foie Potentialise effet insuline  TG Système immunitaire Macrophage, lignée myéloïde Inhibition de phagocytose  Production TNF-

Adiponectine en fonction du DFG (log10 µg/ml) 1,5 r=-0,33 p= 0,021 1,4 1,3 1,2 1,1 1 ,9 ,8 ,7 ,6 10 20 40 60 80 100 DFG Guebre et al, ASN 2002

Adiponectine et leptine (log10 µg/ml) , 6 7 8 9 1 2 3 4 5 - r=+0,39 p= 0,006 Leptine Guebre et al, ASN 2002

Adiponectine et Survie en Hémodialyse Zoccalli et al, JASN 2002 En pré-dialyse: ADP = 10±4 (H) et 17±6 (F) mg/l

Survie et Crp en Hémodialyse: Données 2002 Crp =10 mg/L: Seuil optimal de prédiction (courbe ROC) N= 663 Multicentrique Europe Stenvinkel Kidney Int 2002

Adiponectine et Inflammation en IRC Zoccali (JASN 2002): Hémodialyse prédictive d’évenements cardio-vasculaires Relation inverse avec Leptine et TG Pas de relation avec la CRP Wiecek (ASN 2002): Hémodialyse Relation inverse avec la CRP et les TG Wiecek (ASN 2002): Transplantation Diminution en post-greffe immédiate (-20%); rôle du rein Guebre (ASN 2002): Pré-dialyse Relation positive avec la Leptine et l’insuline

Adiponectine en IRC Inflammation Nutrition cytokine protectrice cardio vasculaire s’accumule en IRC (composition corporelle, DFG, insuline) diminuée par les hautes valeurs de CRP Adiponectine, CRP et leptine: marqueurs d’avenir en Dialyse Inflammation Nutrition

Interventions Nutrition-Inflammation NPPD Supplémentation orale Diététique Facteurs de croissance Androgènes Statines Oméga 3 Dialyse Quotidienne …

Variations de l’Albumine après intervention diététique Salb < 37 g/l, tirage au sort de 82 pts HD CRP> 5 mg/L chez 60% pts Enquête Diététique et Intervention sur: 1. Dose de Dialyse 2. Aide pour les courses et la cuisine 3. Appétit 4. Composition en protéines des aliments 5. Meilleure gestion des liquides Leon JRN 2001

Variations de l’Albumine après intervention diététique % * * * * p<0.001 Modifications indépendantes du niveau de CRP ou de sa variation Leon JRN 2001

Administration d’IGF-1 recombinante en DPCA Balance Azotée Fouque et al, Kidney Int 2000

Androgènes en Hémodialyse: DEXA * Kg * Johansen et al, JAMA 1999

Hémodialyse Quotidienne Apports Alimentaires PROTEINES CALORIES Galland et al, Kidney 2001

Omega3: accès vasculaires en dialyse * RCT 12 pts, 4 g/jour 12 contrôle Pendant 1 an Episodes de thrombose Schmitz et al, JASN 2002

Omega3: Effets sur la synthèse de cytokines IL-1 Synthèse in vitro par les monocytes Volontaires sains, Maxepa 18 gel /j, pendant 10 semaines Endres et al, NEJM 1989

Inflammation, Cox-2 inhibiteurs et anorexie Ingestats des 24h Anorexie induite par LPS Traitement par Cox-2 inh Mécanisme central Indépendant de la réaction inflammatoire Préserve la réponse à l’infection Croissance Johnson et al, AJP 2002

Albuminémie: Influence du nPCR et de la CRP CRP élevée et apports protéiques élevés: Albuminémie normale Kaysen et al. Kidney Int 2001

Conclusion En dialyse chronique: Association Inflammation - Dénutrition ? Les marqueurs inflammatoires sont associés à une perte d’appétit et une surmortalité (marqueurs classiques et « nouveaux ») Le processus catabolique semble prédominant sur la « Nutrition » pour expliquer la malnutrition

Perspectives Traitement de l’inflammation améliore-t-il l’état nutritionnel ? Réponse en 2004 (PHRC) Traitement par NPPD des patients inflammatoires améliore-t-il l’état nutritionnel ? Réponse en 2004 (Protocole Mutlicentrique GRD) Projets de protocoles bienvenus (SN, SFD)