Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Mars 2015

Elimination des médicaments clairance totale ou corporelle Organisme clairance hépatique clairance rénale Foie Reins Biotransformations Excrétion biliaire Excrétion urinaire

La clairance totale ou clairance corporelle

La clairance Vitesse de décroissance des concentrations concentrations 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Vitesse de décroissance des concentrations temps

La clairance Définition (1) : constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Clairance = vitesse d'élimination concentration vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = dX / dt C(t)

capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination La clairance Définition (2) : La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

La clairance Elle s'exprime en : mL.min-1 Dimension La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en : mL.min-1 ou L.h-1

La clairance http://www.icp.org.nz/icp_t1.html  click

La clairance Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) Méthode de mesure (1) : Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) ! une administration IV est requise

La clairance AUC(plasma, sang) Méthode de mesure (2) : concentrations 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 AUC(plasma, sang) temps

La clairance (1) Définition : (2) Méthode de calcul : (3) Modèle de clairance :

Un modèle général pour la clairance

Un modèle général pour la clairance Modélisation de la vitesse d’extraction Organe épurateur

Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction 1. par rapport à la vitesse d'entrée : Organe épurateur 1 1-E E

Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction 2. par rapport à la concentration d'entrée : Organe épurateur

Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres)

Un modèle général pour la clairance La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

Comparaison interspécifique des clairances Mammifères Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Comparaison interspécifique des clairances Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 120-100 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 60-50 43 40 37.5 27.5

Comparaison entre clairances et temps de demi-vie Penicilline 3.6 30 Gentamicine 3.1 75 Oxytetracycline 4.0 4 360 Tylosine 22 54 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min)

Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance Ln2 . Vd ClTOTALE Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique

Utilisation de la clairance corporelle

Utilisation de la clairance corporelle La détermination d’une dose

Paramètres pharmacocinétiques les concentrations sanguines La détermination d’une dose Déterminée par des études de pharmacodynamie Dose journalière Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

Doses et clairance http://www.icp.org.nz/icp_t1.html  click

Extrapolation interspécifique des posologies Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 120-100 86 80 75 55 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 60-50 43 40 37.5 27.5 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Dose /24h (mg/kg) 176 105 86-72 62 58 54 36

Utilisation de la clairance corporelle La détermination d’une dose L’adaptation individuelle des posologies L’extrapolation interspécifique des posologies Quelle première dose chez l’Homme ? (« First dose in man »)

Les principes de l’extrapolation de doses Cas 1 : la dose est connue (population de référence) Cas 2 : la dose est inconnue Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets

Extrapolation interspécifique des doses Les doses sont proportionnelles aux clairances Morphine, IM Espèce Dose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée Homme 0.17 14.7 - Chien 0.5 - 2 41-85 0.5-1 Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1

Passage de l’animal à l’Homme Hypothèse : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets Passage de l’animal à l’Homme

Extrapolation interspécifique des doses Passage de l’animal à l’Homme Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique

Allométrie : Des similitudes … Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Allométrie : … et des différences de format Baleine bleue: >108 g Eléphant: 106 -107 Musaraigne 2 g

Allométrie : … et des différences de format L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

? Une relation allométrique pour un paramètre Log clairance ? Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb

Extrapolation interspécifique des doses Loi des surfaces (doses exprimées par m2) b = 0.67 extrapolation de la première dose chez l’Homme standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie (intraspécifique)

 Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE® Créatininémie (en µmol/l) Azotémie (en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par 70 à 100 8 à 17 0,6 101 à 200 17,1 à 25 0,3 201 à 400 25,1 à 33 0,15

Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses Ajustement de doses par le rapport des clairances : à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien

De la clairance corporelle aux clairances d’organes

Ingestion Estomac Urine Intestin Métabolisme Fèces Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion

De la clairance corporelle aux clairances d’organes Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle Les clairances hépatique et rénale sont additives