LE SURFACTANT I. GIRARD CHU Reims 07 Mars 2006

Historique 1929: Von Neergard (Suisse) 1957: Clements (Boston) Nécessité d’une + forte P° pour gonfler un poumon d’air que d’eau. 1957: Clements (Boston) Découverte de la présence du S Etude de sa composition 1959: Avery&Mead (Boston) Déficit en S et affaissement des alvéoles dans les MMH V Eau Air P°

Introduction Agent tensioactif Effet antioedémateux Effet antiatélectasique Création du VR pulmonaire Effet antioedémateux S’oppose à l’exsudation plasmatique par diminution de la P° hydrostatique ds le tissu entourant le capillaire Défense contre les infections pulmonaires

Qq rappels de physiologie… Loi de Laplace: T: tension de surface R: rayon DONC pour une tension de surface donnée, une petite alvéole supporte + de p° qu’une grosse Tendance naturelle des petites à se vider dans les grosses Le S s’oppose à cette tendance… P=4T/R P=4T/R

LE SURFACTANT A - Constitution

Composition of bovine pulmonary surfactant obtained by lung lavage

Constitution 90 % de LIPIDES (phospholipides+++) DPPC (dipalmitoyl phosphatidylcholine):60% des PL PG (phosphatidylglycerol):10 % des PL Groupes polaires hydrophiles Chaînes d’AG hydrophobes: interaction avec les autres chaînes des autres PL (formation de monocouche)

DPPC AG hydrophobes Groupe polaire hydrophile

PL: mode d’action Organisation en monocouche insoluble T° de surface augmentée avec une compression latérale dynamique Action potentialisée par les protéines.

PL: modifications in utero Augmentation de leur Σ au fur et à mesure de la gestation retrouvé dans le LA Taux de PC dans le LA augmente au cours du IIIe trim. Ratio L/S :indicateur de maturation pulmonaire Lécithine (=PC) Sphingomyéline (diminue au cours de la γ)

Constitution 10 % de PROTIDES SP = « surfactant protein » Apoprotéines hydrophiles: SP-A, SP-D Apoprotéines hydrophobes: SP-B, SP-C

SP-A Liaison aux macrophages alvéolaires Liaison aux pneumocytes II Chimiotactisme Opsonisation et Phagocytose des pathogènes bactériens, viraux et fungiques Liaison aux pneumocytes II Stimule la recapture des PL Inhibe la sécrétion des PL

SP-A Lie les PL par des processus dpdt du Ca++ Formation de la myéline tubulaire Σ par les cellules épithéliales respiratoires dans le poumon fœtal, +++ au IIIe trim. Pourrait être un marqueur amniotique de dvpt pulm foetal

SP-D Structure similaire à la SP-A Ne lie pas les PL aussi bien que la SP-A, aucun rôle biophysique connu… Rôle???

SP-A et SP-D Clairance des agents infectieux et régulation de l’inflammation pulm Action synergique Souris transgéniques déficientes en SP-A et/ou SP-D infectées par P.aeruginosa Résultats: Mortalité + élevée Phagocytose + faible Taux de cytokines inflammatoires +élevé

SP-B Associé aux PL et forme la myéline tubulaire en présence de la SP-A, des PL, et de Ca++. Modifie l’organisation des membranes de PL, améliorant leur propriété « surfactant-like » (mécanisme?) Stimule la recapture des PL par le pneumocyte II dans les vésicules. Augmente ds le LA en fin de gestation.

SP-C La + hydrophobe Rôle comparable à la SP-B Stimule la recapture des PL par les vésicule dans le pneumocyte II Améliore les propriétés « surfactant-like » des PL

SP-B et SP-C A 37°C, les PL sont en formation très organisée difficulté à s’étaler rapidement en cas de compression et de décompression (inspi-expi). SP-B et SP-C donnent aux PL une organisation complexe leur permettant de s’adapter aux chgt de volume et de P° du poumon stabilité du surfactant et VR en fin d’expi. Modifient la composition des PL + de DPPC Présents ds les S artificiels.

LE SURFACTANT B - Synthèse

Synthèse: chronologie 22 à 35 SA: Σ par la METHYL-TRANSFERASE Enzyme fragile Inhibée par asphyxie, hypothermie, hypoperfusion pulmonaire, œdème pulmonaire >35 SA: Σ par la LECITHINE-TRANSFERASE Enzyme stable et résistante Libéré dans l’alvéole sous l’effet de l’aération pulmonaire et de la forte du tx sanguin des catécholamines.

Synthèse: Le pneumocyte de type II 5% seulement de la surface épithéliale (95% de type I) MAIS… 2/3 des cellules épithéliales (structure cuboïdale) Actions Métabolisme du S Processus de prolifération et de réparation de la structure épithéliale alvéolaire Transport d’électrolytes

LB Microvillosités LB: « lamellar bodies »

Synthèse: Description Σ des protéines ds le RE du pneumocyte II Association aux PL dans le Golgi stockage dans les corps lamellaires Sécrétion dans l’hypophase alvéolaire Interaction avec le Ca++ et la SP-A myéline tubulaire (bicouches de PL) Formation de monocouches de PL Recapture par les vésicules vers les lysosomes ou les corps lamellaires.

Synthèse: Description

Corps lamellaires

Formation de la myéline tubulaire

Myéline tubulaire

LE SURFACTANT C - Métabolisme

Métabolisme Recyclage dans la lumière alvéolaire Recapture par les vésicules vers les lysosomes ou les corps lamellaires. Action des pneumocytes II et des macrophages Activation des macrophages par le GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor)

Régulation : + Glucocorticoïdes Hormones thyroïdiennes Oestradiol Régule l’expression des gènes codant pr les pn du S Favorise la Σ des PL Augmente le taux L/S Hormones thyroïdiennes Récepteurs sur les pneumocytes II Oestradiol Prolactine Epidermal growth factor, Fibroblast pneumocyte factor… Adm° à des lapines augmente le taux de PL dans le poumon foetal

Régulation : - Testostérone Insuline Sexe masculin est un FDR du SDRA EMD prédisposés au SDRA

D - Les surfactants artificiels LE SURFACTANT D - Les surfactants artificiels

Les surfactants artificiels: Historique 1980: Fujiwara Utilisation de surfactant de bovin Etude non randomisée sur 10 SDRA 1985: Etudes randomisées avec groupe témoin, petites cohortes 1989: Etudes multicentriques sur grandes cohortes 1990: Ttt autorisé par S. synthétique aux USA 1991: Ttt autorisé par S. bovin

Les surfactants artificiels Surfactant animal Alveofact, bLES, Curosurf, Infasurf, Survanta Contiennent SP-B et SP-C Surfactant synthétique ALEC, Exosurf

Les surfactants artificiels: Mode d’administration Intubation RP : Positionnement de la sonde? Pneumothorax? PA my > 30 mmHg Instillation endotrachéale (½ Dose à droite, ½ Dose à gauche) Pas d’aspiration pdt 3 à 4 H

Les surfactants artificiels: à Reims… CUROSURF (Chiesi) SURVANTA (Abbott)

Les surfactants artificiels: CUROSURF Fraction phospholipidique de poumon de porc 120mg/1,5mL 240mg/3mL Schéma d’administration: 100 à 200 mg/Kg à H0 100 mg/Kg entre H6 et H12 100 mg/Kg à H24 D max totale: 400 mg/Kg DR ou assist. vent.

Les surfactants artificiels: SURVANTA Composition: Lipides de poumons de bovins Colfoscéril palmitate Acide palmitique Tripalmitine 100mg/4 mL ou 200mg/8mL de PL totaux Posologie: 100 mg/Kg ( V < 4mL/Kg ) 1ère dose à H0 Répéter si besoin ttes les 6H pdt 48H.

Prêt à l’emploi Réchauffer à 37°C Curosurf Survanta Conditionnement Frigo Abri de la lum Volume 2,5mL/Kg +++ 5mL/Kg Efficacité Action prolongée Reconstitution Prêt à l’emploi Réchauffer à 37°C Prêt à l’emploi Réchauffer à 37°C Effets II HypoTA Prix 1,5mL: 300 $ 3mL: 582 $ 4mL: 419$ 8mL: 737 $

Les surfactants artificiels: Effets secondaires Hémorragie intrapulmonaire (RR 1,47) +++ dans les HTAP sur CA avec shunt G-D Apnée BradyC (vagale)et Hypoxie pdt l’instillation Hypersécrétion bronchique Rétinopathie par hyperoxie Pas d’immunisation retrouvée contre les pn bovines ou porcines … mais prion ???

Les surfactants artificiels: Surveillance Saturation transcutanée Apnée Hyperoxie par amélioration rapide de la mécanique ventilatoire adapter la FiO2 et la P° d’insuffla°

Les surfactants artificiels: Naturel ou synthétique??? 11 études Naturels > Synthétiques Taux de mortalité globale Besoins en O2 et en ventilation assistée Syndrôme de fuites d’air Incidence des DBP entre les 2 groupes Etudes en cours sur de nouveaux surfactants synthétiques contenant des protéines du S…