Résultats de létude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) Colin Baigent, Martin Landray au nom des investigateurs de létude SHARP Déclaration dintérêts : Létude SHARP a été commanditée, conçue, réalisée et analysée par lUniversité dOxford. Le financement provenait notamment de Merck, du MRC du R.-U., de la British Heart Foundation et du NHMRC de lAustralie. Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : raison dêtre Le risque dévénements vasculaires est élevé chez les patients atteints dune maladie rénale chronique Absence dun lien évident entre le taux de cholestérol et le risque de maladie vasculaire Tableau des maladies vasculaires atypique, une vaste proportion nétant pas liée à lathérosclérose Études antérieures sur les traitements visant à réduire le LDL-C en présence de maladie rénale chronique non concluantes Le risque dévénements vasculaires est élevé chez les patients atteints dune maladie rénale chronique Absence dun lien évident entre le taux de cholestérol et le risque de maladie vasculaire Tableau des maladies vasculaires atypique, une vaste proportion nétant pas liée à lathérosclérose Études antérieures sur les traitements visant à réduire le LDL-C en présence de maladie rénale chronique non concluantes Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : critères dadmission Antécédents de maladie rénale chronique non sous dialyse : créatinine élevée à 2 occasions Hommes : 1,7 mg/dL (150 µmol/L) Femmes : 1,5 mg/dL (130 µmol/L) sous dialyse : hémodialyse ou dialyse péritonéale Âge 40 ans Aucun antécédent dinfarctus du myocarde ou de revascularisation coronarienne Incertitude : un traitement visant à réduire le LDL-C nest pas définitivement indiqué ou contre-indiqué Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : évaluation de la réduction du LDL-C

Étude SHARP : caractéristiques initiales Âge Hommes TA systolique (mmHg) TA diastolique (mmHg) Indice de masse corporelle Fumeur actuel Maladie vasculaire Diabète Patients qui ne sont pas sous dialyse seulement DFGe (mL/min/1,73m 2 ) Albuminurie Âge Hommes TA systolique (mmHg) TA diastolique (mmHg) Indice de masse corporelle Fumeur actuel Maladie vasculaire Diabète Patients qui ne sont pas sous dialyse seulement DFGe (mL/min/1,73m 2 ) Albuminurie Moyenne (É.T.) ou % 62 (12) 63 % 139 (22) 79 (13) 27 (6) 13 % 15 % 23 % (n = 6 247) 27 (13) 80 % Moyenne (É.T.) ou % 62 (12) 63 % 139 (22) 79 (13) 27 (6) 13 % 15 % 23 % (n = 6 247) 27 (13) 80 % Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : fidélité au traitement et réduction du LDL-C à mi-chemin de létude ~2/3 fidèles Réduction du LDL-C de 32 mg/dL avec une fidélité de 2/3 équivalant à une réduction de 50 mg/dL avec une fidélité complète Ézé/simvaPlacebo Fidèle66 %64 % Statine autre que5 %8 % celle à létude Tout hypolipidémiant71 %8 % Ézé/simvaPlacebo Fidèle66 %64 % Statine autre que5 %8 % celle à létude Tout hypolipidémiant71 %8 % Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : article initial et plan danalyse des données Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43 mg/dL au moyen de lassociation ézé/simva à 10/20 mg Confirmation de linnocuité de lézétimibe ajouté à la simvastatine (résultats sur 1 an) Plan danalyse des données révisé publié sous forme dannexe avant la divulgation des principaux résultats Réduction du LDL-C de 30 mg/dL sur un an au moyen de la simvastatine à 20 mg en monothérapie et de 43 mg/dL au moyen de lassociation ézé/simva à 10/20 mg Confirmation de linnocuité de lézétimibe ajouté à la simvastatine (résultats sur 1 an) Plan danalyse des données révisé publié sous forme dannexe avant la divulgation des principaux résultats Étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) : menée avec répartition aléatoire et visant à évaluer les effets de la baisse du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité chez patients atteints dune maladie rénale chronique Groupe de létude SHARP. AM Heart J 2010; 0 :1-10,e10

Étude SHARP : principaux résultats Principaux résultats Événements majeurs liés à lathérosclérose (décès dorigine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou toute revascularisation) Résultats secondaires Événements vasculaires majeurs (décès dorigine cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute revascularisation) Composants des événements majeurs liés à lathérosclérose Principaux résultats liés à la fonction rénale Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe) Principaux résultats Événements majeurs liés à lathérosclérose (décès dorigine coronarienne, IM, AVC non hémorragiques ou toute revascularisation) Résultats secondaires Événements vasculaires majeurs (décès dorigine cardiaque, IM, AVC de tout type ou toute revascularisation) Composants des événements majeurs liés à lathérosclérose Principaux résultats liés à la fonction rénale Insuffisance rénale au stade terminal (dialyse ou greffe) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : événements majeurs liés à lathérosclérose Années de suivi Proportion de patients présentant un événement ( %) Risque relatif de 0,83 (0,74-0,94) Valeur P (log 2 ) = 0,0022 Placebo Ézé/simva Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Réduction proportionnelle du taux dévénements liés à lathérosclérose (IC à 95 %) Statine vs. témoin (21 études) Différence du taux moyen de LDL-C entre les groupes de traitement (mg/dL) Plus vs. moins (5 études) SHARP 32 mg/dL CTT : effets sur les événements majeurs liés à lathérosclérose 0 0 SHARP Réduction du risque de 17 % Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : événements majeurs liés à lathérosclérose Risque relatif (IC à 95 %I) Placebo (n=4620) Placebo (n=4620) Ézé/simva (n=4650) Ézé/simva (n=4650) Événements coronariens majeurs AVC non hémorragiques Toute revascularisation Événements majeurs liés à lathérosclérose Autres décès dorigine cardiaque AVC hémorragiques Autres événements vasculaires majeurs Événement vasculaire majeur Événements coronariens majeurs AVC non hémorragiques Toute revascularisation Événements majeurs liés à lathérosclérose Autres décès dorigine cardiaque AVC hémorragiques Autres événements vasculaires majeurs Événement vasculaire majeur (4,6 %) (2,8 %) (6,1 %) (11,3 %) (3,5 %) (1,0 %) (4,5 %) (15,1 %) (4,6 %) (2,8 %) (6,1 %) (11,3 %) (3,5 %) (1,0 %) (4,5 %) (15,1 %) (5,0 %) (3,8 %) (7,6 %) (13,4 %) (3,9 %) (0,8 %) (4,7 %) (17,6 %) (5,0 %) (3,8 %) (7,6 %) (13,4 %) (3,9 %) (0,8 %) (4,7 %) (17,6 %) 16,5 % ET 5,4 (P=0,0022) 5,4 % ET 9,4 (P=0,57) 15,3 % ET 4,7 (P=0,0012) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 En faveur de lézé/simva En faveur du placebo Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : effets dans les sous-groupes Chez les patients répartis au départ pour recevoir lassociation ézé/simva, comparativement au placebo, le risque relatif dévénements vasculaires majeurs était de 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010) Des réductions similaires quant aux événements majeurs liés à lathérosclérose ont été observées dans tous les sous-groupes évalués (incluant les patients sous dialyse, ou non) Chez les patients répartis au départ pour recevoir lassociation ézé/simva, comparativement au placebo, le risque relatif dévénements vasculaires majeurs était de 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,93; p = 0,0010) Des réductions similaires quant aux événements majeurs liés à lathérosclérose ont été observées dans tous les sous-groupes évalués (incluant les patients sous dialyse, ou non) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

16,5 % SE 5,4 (P=0,0022) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Étude SHARP : événements majeurs liés à lathérosclérose selon la fonction rénale au moment de la répartition aléatoire Non sous dialyse (n=6247) Sous dialyse (n=3023) Événement majeur lié à lathérosclérose Non sous dialyse (n=6247) Sous dialyse (n=3023) Événement majeur lié à lathérosclérose (9,5 %) (15,0 %) (11,3 %) (9,5 %) (15,0 %) (11,3 %) (11,9 %) (16,5 %) (13,4 %) (11,9 %) (16,5 %) (13,4 %) Hétérogénéité non significative entre les patients non sous dialyse et ceux sous dialyse (p = 0,25) Risque relatif (IC à 95 %) Placebo (n=4620) Placebo (n=4620) Ézé/simva (n=4650) Ézé/simva (n=4650) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 En faveur de lézé/simva En faveur du placebo

Risque relatif (IC à 95 %) Placebo (n=4620) Placebo (n=4620) Ézé/simva (n=4650) Ézé/simva (n=4650) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Coronarien Cardiaque autre Sous-total: Tout événement cardiaque ACV Vasculaire autre Sous-total: Tout événement vasculaire Cancer Rénal Non vasculaire autre Sous-total: Tout événement non vasculaire Cause inconnue Total: Tout décès Coronarien Cardiaque autre Sous-total: Tout événement cardiaque ACV Vasculaire autre Sous-total: Tout événement vasculaire Cancer Rénal Non vasculaire autre Sous-total: Tout événement non vasculaire Cause inconnue Total: Tout décès (2,0 %) (3,5 %) (5,4 %) (1,5 %) (0,9 %) (7,8 %) (3,2 %) (3,5 %) (7,6 %) (14,4 %) (2,4 %) (24,6 %) (2,0 %) (3,5 %) (5,4 %) (1,5 %) (0,9 %) (7,8 %) (3,2 %) (3,5 %) (7,6 %) (14,4 %) (2,4 %) (24,6 %) (1,9 %) (3,9 %) (5,9 %) (1,7 %) (0,8 %) (8,4 %) (2,8 %) (3,7 %) (6,7 %) (13,2 %) (2,5 %) (24,1 %) (1,9 %) (3,9 %) (5,9 %) (1,7 %) (0,8 %) (8,4 %) (2,8 %) (3,7 %) (6,7 %) (13,2 %) (2,5 %) (24,1 %) 7,4 % ET 8,4 (P=0,38) 7,3 % ET 7,0 (P=0,30) 8,6 % ET 5,8 (P=0,14) 1,9 % ET 4,2 (P=0,65) Étude SHARP : mortalité selon la cause Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 En faveur de lézé/simva En faveur du placebo

0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Principaux résultats liés à la fonction rénale Insuffisance rénale au stade terminal (IRST) Résultats tertiaires liés à la fonction rénale IRST ou décès IRSD ou créatinine 2 fois plus élevée Principaux résultats liés à la fonction rénale Insuffisance rénale au stade terminal (IRST) Résultats tertiaires liés à la fonction rénale IRST ou décès IRSD ou créatinine 2 fois plus élevée (33,9 %) (47,4 %) (38,2 %) (33,9 %) (47,4 %) (38,2 %) (34,6 %) (48,3 %) (40,2 %) (34,6 %) (48,3 %) (40,2 %) 0,97 (0,89-1,05) 0,97 (0,90-1,04) 0,94 (0,86-1,01) Étude SHARP : résultats liés à la fonction rénale Risk ratio (95 % CI) Placebo (n=3130) Placebo (n=3130) Ézé/simva (n=3117) Ézé/simva (n=3117) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010 En faveur de lézé/simva En faveur du placebo

Étude SHARP : incidence du cancer Années de suivi Proportion de patients présentant un événement (%) Placebo Ézé/simva Risque relatif de 0,99 (0,87-1,13) Valeur p (log 2 ) = 0,89 Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Oropharynx/œsophage Estomac Intestin Pancréas Hépatobililiaire Poumon Autre cancer du système respiratoire Cancer de la peau Sein Prostate Rein Vessie et voies urinaires Génital Hématologique Autre site connu Site non précisé Tout cas de cancer Oropharynx/œsophage Estomac Intestin Pancréas Hépatobililiaire Poumon Autre cancer du système respiratoire Cancer de la peau Sein Prostate Rein Vessie et voies urinaires Génital Hématologique Autre site connu Site non précisé Tout cas de cancer Aucune différence significative Étude SHARP : incidence du cancer par site Ézé/simva (n=4650) Ézé/simva (n=4650) Placebo (n=4620) Placebo (n=4620) (9,5 %) (9,4 %) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : innocuité Myopathie Créatinine kinase > 10 mais 40 fois la limite supérieure de la normale Créatinine kinase > 40 fois la limite supérieure de la normale Hépatite Élévation persistante de lALAT/ASAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) Complications de lithiase biliaire Autre hospitalisation pour lithiase biliaire Pancréatite sans lithiase biliaire Myopathie Créatinine kinase > 10 mais 40 fois la limite supérieure de la normale Créatinine kinase > 40 fois la limite supérieure de la normale Hépatite Élévation persistante de lALAT/ASAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale) Complications de lithiase biliaire Autre hospitalisation pour lithiase biliaire Pancréatite sans lithiase biliaire 16 (0,3 %) 5 (0,1 %) 18 (0,4 %) 26 (0,6 %) 76 (1,6 %) 30 (0,6 %) 17 (0,4 %) 16 (0,3 %) 5 (0,1 %) 18 (0,4 %) 26 (0,6 %) 76 (1,6 %) 30 (0,6 %) 17 (0,4 %) 4 (0,1 %) 21 (0,5 %) 30 (0,6 %) 85 (1,8 %) 21 (0,5 %) 12 (0,3 %) 17 (0,4 %) 4 (0,1 %) 21 (0,5 %) 30 (0,6 %) 85 (1,8 %) 21 (0,5 %) 12 (0,3 %) Ézé/simva (n=4650) Ézé/simva (n=4650) Placebo (n=4620) Placebo (n=4620) Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010

Étude SHARP : conclusions Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité dorigine non vasculaire Aucun effet important sur lévolution de la maladie rénale La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des patients a réduit le risque dévénements majeurs liés à lathérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats dune méta-analyse détudes antérieures sur les statines) Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous- groupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non sous dialyse) Une fidélité complète réduirait le risque dévénements majeurs liés à lathérosclérose dun quart, évitant 30–40 événements par sujets traités pour 5 ans Aucune augmentation du risque de myopathie, de troubles hépatiques ou biliaires, de cancer ou de mortalité dorigine non vasculaire Aucun effet important sur lévolution de la maladie rénale La fidélité au traitement observée chez les deux tiers des patients a réduit le risque dévénements majeurs liés à lathérosclérose de 17 % (correspondant aux résultats dune méta-analyse détudes antérieures sur les statines) Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous- groupes (y compris chez les sujets sous dialyse et ceux non sous dialyse) Une fidélité complète réduirait le risque dévénements majeurs liés à lathérosclérose dun quart, évitant 30–40 événements par sujets traités pour 5 ans Présenté à la Soc. Am. Néphrologie, Denver, 20 Nov 2010