HANDICAPS MENTAUX LIES AU CHROMOSOME X Réunion d’information de l’association « Xtraordinaire » Lyon, samedi 17 mars 2007 HANDICAPS MENTAUX LIES AU CHROMOSOME X Pr Vincent des Portes Centre de référence national maladies rares “X fragile et déficiences mentales liées au chromosome X”

DEFICIENCE INTELLECTUELLE Insuffisance du développement intellectuel RETARD MENTAL Retard de développement Difficultés globales d’apprentissage HANDICAP MENTAL limitation significative de l’adaptation à l’environnement Déficit cognitif Incapacité Signe d’appel Conséquence Concrète Désavantage

Raisonnement / catégorisation Raisonnement logique « Bas niveau » de traitement perceptif « Haut niveau » de traitement Raisonnement / catégorisation

Gravité d’un « handicap mental » Niveau intellectuel « Sur-handicap » Troubles du comportement Sommeil, alimentation, agressivité... Trouble sensoriel : œil, oreille Motricité, orthopédie Pathologie viscérale Cardiaque, digestive, hormonale Epilepsie RM « léger » : 50 ≤ QI < 70 Logique concrète, lecture, écriture RM « modéré » : 35 ≤ QI < 50 Langage social, préscolaire RM « sévère » : 20 < QI < 35 Quelques mots, schèmes circulaires RM « profond » : QI ≤ 20 Absence langage, ≤ 2 ans

Déficiences intellectuelles Excès de garçons de 25% environ

LIAISON AU CHROMOSOME X Y X a « mutation » A A a a A a A a A A A

1 / 4000 à 6000 naissances masculines Syndrome de l’X fragile 1 / 4000 à 6000 naissances masculines

DÉFICIENCES MENTALES DES GARCONS TRISOMIE 21 X FRAGILE AUTRES DEFICIENCES MENTALES LIEES AU CHROMOSOME X 75 DÉFICIENTS MENTAUX (2 %) 3600 GARCONS

asymptomatiques symptomatiques FEMMES CONDUCTRICES asymptomatiques symptomatiques

Un RMLX peut aussi toucher les filles X FRAGILE Retard léger RETT Retard sévère Maladie « semi-dominante » familiale Maladie «dominante » non familiale

Handicap mental lié au chromosome X COMMENT Y PENSER ? 1. SOIT SUR GÉNÉALOGIE ÉVOCATRICE => Deux frères, ou un oncle et un neveu 2. SOIT SUR DES SIGNES CLINIQUES ÉVOCATEURS => SYNDROME reconnaissable

Déficiences mentales liées au chromosome X SPÉCIFIQUE ? NON SPÉCIFIQUE ? DES SIGNES PHYSIQUES RECONNAISSABLES Visage Extrémités Mensurations Examen neurologique Histoire naturelle IRM cérébrale PAS DE POINT D’APPEL CLINIQUE

« MRXS » Déficiences intellectuelles liées à l’X SPÉCIFIQUES ou SYNDROMIQUES

RMLX spécifiques Syndrome ATRX Hypotonie globale et face Microcéphalie néonatale Déficience sévère motrice, mentale, langage Anomalies génitales « Dysmorphie » Petite taille définitive post-natale ou -pubertaire XNP

Kleefstra and hamel Clinical Genetics 2005

« MRX » Déficiences intellectuelles liées à l’X NON SPÉCIFIQUES ou ISOLEES

Déficiences mentales liées au chromosome X NON SPÉCIFIQUES La déficience intellectuelle est ISOLÉE, ce qui empêche : . de poser le diagnostic sur un cas isolé . de formuler aisément un conseil génétique.

Etude de liaison a A

Fonctionnement du consortium européen : Exemple pour la validation de 2 gènes MRX Consortium européen sur les RMLX Louvain J. P. Fryns et col. Nijmegen B. Hamel et col. MRX41 del Xp21 (MRX34) Milan Toniolo et col. MRX48 del Xp21 (Fam J) Tours C. Moraine et col. Paris J. Chelly et col. rabGDI OPHN-1 MRX60 t (X; 12) Fam R. Le Havre / Lille Chauveau / Croquette Strasbourg A. de Saint Martin et col.. Réseau national multicentrique

Hilger ROPERS and Ben HAMEL, 2005

Kleefstra and hamel Clinical Genetics 2005

SPECIFIQUE … OU NON SPECIFIQUE ? RETARD MENTAL LIE A L’X SPECIFIQUE … OU NON SPECIFIQUE ? AGTR2 TM4SF2 PAK-3 ARHGEF6 FACL4 OPHN-1 SLC6A8 FMR2 IL1RAPL Rab-GDI NON SPECIFIC MR « MRX » RSK-2: Coffin-Lowry MECP-2: Rett SYNDROMIC MR « MRXS » ARX DCX: lissencephaly XNP: ATRX FMR1: Fragile X

REMERCIEMENTS Les patients et leurs familles Doctorants : Aurore CURIE, Gérald BUSSY, Médecins : Dorothée VILLE, Elisabeth ANDRE, Laurence LION-FRANCOIS, Stéphanie MARIGNIER, Christophe ROUSSELLE, Amélie CLEMENT, Séverine LEJEUNE, Daniel GERARD, Patrick EDERY, Marianne TILL, Gaetan LESCA. Neuropsychologues : Vania HERBILLON, Sonia KRIFI - PAPOZ Biologistes / Généticiens : David CHEILLAN, Renaud TOURAINE, Karine POIRIER, Jamel CHELLY, Thierry BIENVENU, Claude MORAINE, Chérif BELDJORD « Imageurs » CEA, CERMEP, Nathalie BODDAERT, Monica ZILBOVICIUS, Catherine CHIRON, Lucie HERTZ – PANIER, CHLS : François COTTON, Debrousse : Laurent GUIBAUD. Financements : European XLMR Consortium : EUROMRX, Fondation Jérôme Lejeune, GIS – Maladies rares, Hospices Civils de Lyon, CNRS ARC : Brigitte RAVIS