Intervenant : F. POISSON (25/01/2006) Evaluation et contrôle du marché des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (Diplôme inter universitaire) Intervenant : F. POISSON (25/01/2006)

Plan La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché : avant le 7 décembre 2003 (avant CE) après le 7 décembre 2003 (CE) La pratique du contrôle du marché : la méthode de travail le programme Exemples : l’évaluation généralisée des réactifs CMV IgG l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

1. La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché : Plan 1. La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché : avant le 7 décembre 2003 (avant CE) après le 7 décembre 2003 (CE) La pratique du contrôle du marché : la méthode de travail le programme Exemple : l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

Historique des réglementations Loi du 1er juillet 1998 relative au renforcement veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme Décret du 19 avril 1996 relatif à l’enregistrement des réactifs 1982 1996 1998 juin-2000 2001 déc-2003 Enregistrement

Evaluation avant mise sur marché (avant le 7 décembre 2003) Evaluation du dossier d’enregistrement préalablement à la mise sur le marché (N° d’enregistrement) Etudes techniques sur panels validés pour réactifs « sensibles » : VIH, VHC, VHB, HTLV, RUB G, Chlamydia, Toxoplasmose, Groupages sanguins… Contrôle de lot VIH, VHC, VHB, HTLV avant libération lots Réévaluation de l’ensemble des réactifs d’un paramètre donné Réactovigilance

Historique des réglementations Enregistrement 1982 1996 1998 juin-2000 2001 déc-2003 Directive 98/79/CE du 27 octobre 1998 relative aux DMDIV (période transitoire enregistrement /CE juin 2000-décembre 2003) Ordonnance du 1er mars 2001 relative à la transposition de la directive 98/79/CE Décrets et Arrêtés d’application 2003-2004

Dispositif médical de diagnostic in vitro selon la Directive 98/79/CE Champs d’application enregistrement /directive Dispositif médical de diagnostic in vitro selon la Directive 98/79/CE OUI Réactifs de laboratoires NON Récipients échantillon Produit réactif Produits destinés usages généraux de laboratoires: centrifugeuse, réfrigérateur…. Appareil Ex: automates Matériaux d’étalonnage et de contrôle Équipement ou un système Ex:logiciels Dispositif invasif destiné à prélever des échantillons et en contact direct avec le corps humain - DM , directive 93 /42 uniquement pour dispositifs destinés à la biologie humaine

Certification par Organisme notifié Classification des DMDIV DMDIV DMDIV hors annexe II DMDIV de l’annexe II Autotests Liste B Liste A autocertification Certification par Organisme notifié + N° de l’O.N.

Dispositifs de l’annexe II Liste A : — détermination système ABO, rhésus (C, c, D, E, e) anti-kell. — détection, confirmation et quantification infection VIH / HTLV / VHB / VHC / VHD.  Liste B : — détermination groupes sanguins anti-Duffy et anti-Kidd. — détermination anticorps irréguliers anti-érythrocytaires. — détection et quantification des infections à rubéole, toxoplasmose. — diagnostic de la maladie héréditaire suivante: phénylcétonurie. — détermination des infections à cytomégalovirus, chlamydia. — détermination des groupes tissulaires HLA suivants: DR, A et B. — détermination du marqueur tumoral PSA. — réactifs et logiciel, destinés à évaluation du risque de trisomie 21. — autodiagnostics pour la mesure du glucose sanguin.

La procédure de marquage CE Dispositifs hors annexe II Autocertification par l’industriel mise sur marché sans contrôle à priori après simple notification aux autorités compétentes par le fabricant ou son mandataire Exigences essentielles Obligation aux industriels de respecter des exigences essentielles de conception, de fabrication et de conditionnement liées aux aspects de sécurité et de performance des produits C’est l’industriel qui garantie sa conformité aux exigences essentielles en apposant le CE

La procédure de marquage CE Dispositifs annexe II Mise sur marché avec contrôle à priori Certificat conformité délivré par organismes notifiés Différents modes de preuve peuvent être suivis pour apposer marquage CE Pour liste A, certificat conformité est réalisée après étude résultats fournis par industriels selon protocole et critères décrits dans spécifications techniques communes (STC) Dispositifs certifiés sont ensuite notifiés aux autorités compétentes par fabricant Listes A et B sont révisables

Spécifications techniques communes (STC) Grands principes : comparaison avec test marqué CE aux performances acceptables. sur population comparable à population Européenne. échantillons positifs : représenter différents stades infection, profils anticorps, génotypes, sous-types, etc.

Procédure de marquage CE : Devoirs de l’afssaps Vérifier la conformité des notifications Enregistrer les notifications Base de données européenne EUDAMED Surveiller le marché, à posteriori Contrôler sécurité et qualité des DMDIV Evaluer bénéfices et risques liés à utilisation DMDIV Procéder ou faire procéder à expertises et contrôles Si fabricant a suivi normes harmonisées ou les STC, il y a reconnaissance aux exigences essentielles Nommer et contrôler Organisme Notifié (GMED) Informations aux autres autorités compétentes

Procédure de marquage CE : Droits de l’afssaps (1) Demander informations supplémentaires Documentation technique (système qualité, étiquettes, notices, études des performances….) non systématique, justifiée et selon principe de proportionnalité Demander de compléter la notification Introduction d’une spécificité ou retrait d’un DMDIV Clause de sauvegarde Procédure de vigilance Mesure de veille sanitaire Dérogation : autorisation de mise sur marché DMDIV non marqué CE présentant un intérêt pour la protection de la santé

Procédure de marquage CE : Droits de l’afssaps (2) Aider l’organisme notifié Mise en œuvre des procédures d’évaluation de la conformité Déterminer la classification du DMDIV Litige entre le fabricant et l’organisme notifié Modifier Normes européennes ne satisfont pas aux exigences essentielles Listes de l’annexe II

2. La pratique du contrôle du marché : Plan La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : avant le 7 décembre 2003 (avant CE) après le 7 décembre 2003 (CE) 2. La pratique du contrôle du marché : la méthode de travail le programme 3. Exemple : l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

Processus de l’Unité évaluation et contrôle du marché (UECM-DIV) Sources d’informations DGS, institutions - Sociétés savantes Industriels, Biologistes Réactovigilance Contrôle National Qualité Autres départements GMED Experts, Biologistes, Citoyens… - Bibliographie , veille scientifique.. UECM-DIV Évaluation généralisée Contrôle ponctuel Activité labo DEDIM Appui technique autres Unités de l’afssaps Mise en place et évolution état de l’art (STC, Normes,..) Dossiers ponctuels (DGS, dérogation,…) Actions Décision Information (publication, rapport…) Réponse labo, citoyen, institutions Information Europe Document de référence

Processus Contrôle du marché : Méthode de travail Information Pré-Analyse de l’information Suivi évaluation et contrôle marché Gestion dossier ponctuel Fiche évaluation : Argumentaire déclenchement Contexte Nomenclature Référentiel Méthode Groupe de travail Objectifs Suivi Définition de la problématique Définition des objectifs et méthode Processus Contrôle du marché Evaluation comparative généralisée Contrôle lot ponctuel (Technique labo / Notice / Doc technique) Décisions

Processus Contrôle du marché : Performances / Notice Répétabilité, réproductibilité Exactitude Sensibilité , spécificité analy. Sensibilité , spécificité diagnost. Interférences Limites de détection Notice Conformité FORME : check list Directive Indication Composition Condition stockage Performances Type d’échantillon Procédure … Conformité FOND: Donnée pertinente par rapport à l’Etat de l’art Indication revendiquée pas adaptée Nouvelles interférences …

Processus Contrôle du marché : Référentiel oui/non Standard, panel de réf, technique de réf, norme, nouvelle reco (IFCC)... Oui Existence ? Non Nouveau ? Processus Contrôle du marché sur la base d’une étude comparative Non Oui Enquête industriel par rapport nouveau référentiel Réalisation d’un référentiel (cahier de charge, PEC…) Demande de standardisation avec délai Normes Processus Contrôle du marché sur la base du référentiel Décision

Processus Contrôle du marché : Evaluation technique : Méthode de travail Protocole (conséquence nettoyage marché) Panel Avis contradictoire industriels-SFRL-EDMA Achats réactifs/panels/prestations techniques Technique Analyse des résultats et retests éventuels Avis groupe de travail / CNDIV Décisions Publications rapport sur site Internet Revues biologistes

Processus Contrôle du marché : Actions Conformité par rapport Directive Conformité par rapport État de l’art. Résultats contrôle ponctuel ou éval. généralisée oui oui non non L’évaluation a mis en évidence des performances insuffisantes par rapport à : 1. La majorité des dispositifs 2. Exigences de certaines indications 3. Aux recommandations L’évaluation a mis en évidence un défaut sur les échantillons testés par rapport aux performances annoncées par le fabricant Actions sur le dispositif Modifier performances dans notice et Modifier indications dans notice pour caler avec performances Améliorer perfo. Action sur la pratique Arrêt mise sur marché par industriel Restriction, reco d’utilisation (cas TDR VIH ne pas utiliser seuls) Suspension Afssaps Modification, mise en place de STC, normes Processus Publication résultats

Programme contrôle marché : Evaluation généralisée Evaluation généralisée technique réalisée: Estradiol : CNQ 2000 et 2001 CV ++ valeurs basses -> exactitude/ spectro M. 16 éch. (pool, natif) / 25 réactifs / 2800 analyses Syphilis : TDR new CE -> sensibilité, spécificité comparaison / ELISA 100 éch. Cliniques + standard OMS / 11 réactifs / 1250 analyses Evaluation généralisée sur documentation réalisée: GH : standardisation sur nouveau standard HbA1c : nouvelle standardisation, valeurs usuelles différentes -> cahier des charges Evaluation généralisée technique en cours : PSA : experts, CNQ résultats différents entre labo -> exactitude/ std et equimolarité. 46 éch. / 40 réactifs / 2500 analyses Anti-HBs : CNQ, réacto faux négatifs -> sensibilité, spécificité comparaison (STC)   177 éch. + std OMS / 16 réactifs Cholestérol-HDL : étude 2002 hétérogénéité perf. -> exactitude/ méthode réf CDC 10 éch. / 40 adaptations réactifs-automates

Programme contrôle marché : Contrôle ponctuel et activité Labo Etude de stabilité : Stabilité VIH (2003-2004-2005) : labo DEDIM + ext. Contrôle de lot ponctuel : CMV, Rub, Toxo liaison : labo ext. Test rapide VIH + 3 ELISA : labo DEDIM + ext. VIH ELISA combi : labo ext. Panels : Anti-HBs, Chlamydia, Syphilis, Estradiol, PSA. VIH, VHC, AgHBs, Rub, CMV, Toxo Soit 31 000 tubes (étiquetage, répartition, stockage, envoi)

Programme contrôle marché : Travaux de normalisation Pr EN ISO 20776-1 : reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against bacteria involved in infectious disease Pr EN ISO 20776-2 : Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility devices WG 10 du CEN TC 140 et WG 4 de l’ISO TC 212  

Plan 3. Exemple : La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : avant le 7 décembre 2003 (avant CE) après le 7 décembre 2003 (CE) La pratique du contrôle du marché : la méthode de travail le programme 3. Exemple : l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

Objectifs de l’évaluation des réactifs Syphilis Contrôler la sensibilité et spécificité de l’ensemble des Dispositifs Médicaux de Diagnostic In Vitro (DMDIV) participants. Comparer les tests immunochromatographiques rapides aux techniques ELISA (EIA) classiques. Évaluer la conformité des notices aux exigences essentielles de la directive 98/79/CE.

Outils : laboratoires, panel et réactifs 50 sérums positifs Catégorie 1 : VDRL nég TPHA 1/80, 1/160 n=10 Catégorie 2 : VDRL nég TPHA 1/320, 1/640 n=10 Catégorie 3 : VDRL nég TPHA 1/1280 et plus n=10 Catégorie 4 : VDRL pos, TPHA 1/80 à 1/640 n=10 Catégorie 5 : VDRL pos, TPHA 1/1280 et plus n=10 50 sérums négatifs Catégorie 6 : Vrais Négatifs n=30 Catégorie 7 : VDRL pos, TPHA nég n=10 Catégorie 8 : LYME positifs n=10  Les sérums positifs ont fait l’objet d’une validation clinico-biologique et un western-blot a été réalisé pour quelques sérums 11 réactifs : 5 ELISA, 5 TDR, 1 TDR assimilé

Exemple de technique ELISA

Exemple de TDR sur bandelette

Exemple de TDR sur cassette

Exemple de test assimilé aux TDR (2)

Le Sérum de référence Le standard OMS provenant du NIBSC est la «1re préparation de référence 1958». L’ampoule contient 49 UI dans un volume final de 2 ml. 8 dilutions ont ensuite été réalisées dans un sérum négatif  

Résultats Compilation des résultats

Résultats Compilation des résultats standard OMS

Décisions après envoi des résultats aux industriels Concernant le TDR «Syphi Check 2»: les résultats obtenus sont non conformes aux performances annoncées dans notice (100 % sensibilité et spécificité). L’industriel a souhaité initier de nouvelles évaluations de performances. Après une étude préliminaire réalisée par l’Institut Fournier sur 10 sérums positifs montrant 3 résultats négatifs et 3 résultats douteux, la société Servibio a finalement décidé de suspendre la commercialisation de son réactif. NB : 1 seul Antigène recombinant dans TDR posant problème (P17) contrairement à la totalité des autres réactifs qui utilisent 2 ou 3 antigènes (P15, P17, P47) recombinant ou bien une « sauce antigénique ». Au vu résultats obtenus, Orgenics France a immédiatement retiré les 3 dispositifs TDR

1. La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : Plan 1. La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : avant le 7 décembre 2003 (avant CE) après le 7 décembre 2003 (CE) 2. La pratique du contrôle du marché : la méthode de travail le programme 3. Exemple : l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG l’évaluation généralisé sur doc. technique GH

Problématique dosage GH Introduction Trop grande dispersion des résultats du CNQ Nombreux articles dans la littérature (SFBC,…) Problème du seuil fixe à 20mU/l (JO du 24/01/97) Objectif : standardisation 98/574

Méthode du contrôle du marché GH Enquête auprès des fabricants Évaluation des notices des 9 dispositifs du marché BECKMAN – ACCESS hGH ; BIOSOURCE – hGH-IRMA (anciennement distribué en France par BRAHMS) ; CIS BIO INTERNATIONAL – HGH RIA CT ; DPC IMMULITE/1000/2000/2500 hGH ; DIA SORIN – HGH-TK ; IMMUNOTECH – IRMA GHNICHOLS ; INSTITUTE DIAGNOSTICS – ADVANTAGE hGH ; PERKIN ELMER – DELFIA hGH ; TOSOH BIOSCIENCES – AIA Pack HGH     Groupe d’experts

STANDARD INTERNATIONAL GH 55/1 : 1er SI de GH bovine- calibration 1,0 IU/mg (1955) 66/217 Prépa GH humaine (purifiée à partir d’hypophyses humaines) – calibration avec 55/1 - 2U/mg (1969) 80/505 1er SI GH humaine (purifiée à partir d’hypophyses humaines) – calibration avec 55/1 – 2.6U/mg (1982) 88/624 1er SI pour somatropine (GH recombinante) – calibration avec 80/505 : 3 IU/mg (1994) 98/574 2ème SI pour somatropine (GH recombinante) – calibration avec 88/624 : 3 IU/mg (1994)

RESULTATS Standardisation : 5 dispositifs standardisés sur 98/574 Autres unités utilisées (U, UI ou ng) Erreur de facteur de conversion Autres non-conformités à la directive 98/79/CE (plage de mesure non mentionnée, …) 26/03/2017 – Titre de la présentation

DISCUSSION CONCLUSION Après discussion avec les fabricants, tous acceptent de standardiser leur dispositifs au 98/574 Concernant les unités, il reste acceptable que les fabricants indiquent les résultats en ng/ml dans la mesure où le facteur de conversion permet de rendre également les résultats en mU/ml (1ng = 3 mU) Les autres non-conformités ont été corrigées

FIN