Résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de l’enfant traités selon le protocole Saint –Jude XV Achour B, Ben sayed N, Regaieg H, Zahra K, Zaier M, Ben Youssef Y, Khélif A Service d’hématologie clinique Hôpital Farhat Hached Sousse

INTRODUCTION Les LAL de l’enfant sont des Bon Pronostic ( taux de guérison 80% à 5ans) ceci grâce à: Meilleure définition biologique de la maladie Stratification en groupes de risques Intensification des protocoles thérapeutiques Prophylaxie méningée Allogreffe (LAL haut risque)

But Protocole nouvellement instauré dans le service (protocole Saint –Jude XV) Réduire le risque de rechutes méningées (leucocyte>100.000/mm3, t(9,22), LALT hyperleucocytaires(>50000/mm3)) Meilleur prophylaxie méningée Améliorer la survie/ survie sans événement Améliorer la qualité de vie des patients

But SJ CRH BFM 95 UKALL 97/99 rechute méningé 2.7%+/-0.8 4%+/- 0.4 3%+/- 0.6 Ching-Hon Pui et al : Lancet Oncol 2008; 9: 257–68

Description du protocole Stratification en groupe de risque - 3 groupes de risque : Risque faible (LR) LAL B 1<Age<10 GB < 50.000/mm3 Hyperdiploïdie sans t(9,22) ni t(4,11) t(12,21) [ETV6-RUNX1] Sans atteinte méningée initiale Index DNA > 1,16 Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

Description du protocole Stratification en groupe de risque Risque élevé ( HR) LAL avec t(9,22) LAL T 1> Age ou Age>10 GB > 50.000/mm3 Hypodiploïdie MLL-AF4/ autre MLL Risque standard (RS) Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

Description du protocole Statut à la fin de l’induction : Une MRD ≥ 1% à J19 de l’induction ou une MRD entre 0.1% to 0.99% en post induction est classée comme risque standard Une MRD ≥ 1% en post induction est classée comme haut risque

Description du protocole INDUCTION Dose/J EORTC RM1 RM2 EORTC VHR SJ CRH Prednisone ou dexaméthasone 60 mg/m2 ou 6 mg/m2 (1-28) Dexa 40mg/m2 (5-32) Vincristine 1.5 mg/m2 (8,15,22,29) 1.5 mg/m2 (5,12,19,26) Daunorubicine 40 mg/m2 (8,15,22,29) 25 mg/m2 (5,12) Pl triple + (1,9,22) + (19, 8*,26*) L-asparaginase 10000UI/m2 (12,15,18,22,25,29,32,35) 10000UI/m2 (6,8,10,12,14,19*,21*,23*) Méthotrexate 5g/m2 (8*) 5g/m2 (8) 1g/m2 (1) Cyclophosphamide 1g/m2 (9*) 1g/m2 (9) 1g/m2 (26) Cytarabine 75mg/m2 (27-30, 34-37) Mercaptopurine 60 mg/m2 (26-39) Pl cytarabine +(1) * Dose supplémentaire pour le groupe RS et HR

Description du protocole Consolidation Ib IB’ Dose/J EORTC RM1 RM2 EORTC VHR SJ CRH dexaméthasone 20 mg/m2 (36-40, 50-54) Vincristine 1.5 mg/m2 (36, 41) Daunorubicine 50 mg/m2 (54) Pl triple + (38,52) +(37, 51) L-asparaginase 5000UI/m2 (38, 41, 45, 48, 52, 55 ,57, 59, 62) 10000UI/m2 (41, 43, 45, 55 ,57, 59) Méthotrexate 5g/m2 (8*) 5g/m2 (36,50) Cyclophosphamide 1g/m2 (36, 63) 500mg/m2 (52 ,53) Cytarabine 75mg/m2 (38 -41 ,45 -48 ,52 -55 ,59-62) 4g/m2 (40) Mercaptopurine 60 mg/m2 (36-40) 100 mg/m2 (36-40) 6-thioguanine 100 mg/m2 (50, 54) vindésine 4mg/m2 ((0)

Description du protocole VANDA Dose/J EORTC RM1 RM2 EORTC VHR SJ CRH dexaméthasone 20 mg/m2 (1-5) Pl triple +( 5) L-asparaginase 10000UI/m2 (7, 9,11 ,13) Méthotrexate 8mg/m2 (3,4) Cytarabine 4g/m2 (1, 2) VP16 150 mg/m2 (3,4, 5)

Description du protocole Intermédiaire CONSOLIDATION Dose /J EORTC RM1 RM2 EORTC VHR SJ CRH Méthotrexate HD 5g/m2*(8, 22, 36,51) 5g/m2*(8, 22, 36) 2.5-5g/m2*(1, 15, 29, 43) Mercaptopurine 25mg/m2 (1-56) 100mg/m2 (1-42) 50mg/m2 (1-56) PL triple +(9, 23, 37,52) +(9, 23, 37) + *(1, 15, 29, 43)

Description du protocole IIA Dose/SEM EORTC RM1 RM2 SJ CRH dexaméthasone 6mg/m2 (1-22) Vincristine 1.5mg/m2 (8, 15, 22 29) Adriamycine 30 mg/m2 (8, 15, 22 29) L-asparaginase 10000 UI/m2 (8, 15, 22 29) IIB Dose/SEM EORTC RM1 RM2 SJ CRH Cytarabine 75mg/m2 (38-41 , 45-48) 6-thioguanine 60 mg/m2 (36-49) PL +(36) Cyclophosphamide 1 g/m2 (36)

Description du protocole Bloc R1 Dose/SEM EORTC VHR SJ CRH dexaméthasone 20 mg/m2 (1-5) Vincristine 1.5mg/m2 (1, 6) Pl triple +(2) L-asparaginase 25000 UI/m2(6) Méthotrexate 5g/m2 (1) Cytarabine 4g/m2 (5) Mercaptopurine 100 mg/m2 (1-5) Bloc R2 Dose/SEM EORTC VHR SJ CRH dexaméthasone 20 mg/m2 (1-5) VindésIne 3mg/m2 (1) Pl triple +(2) L-asparaginase 25000 UI/m2(6) Méthotrexate 5g/m2 (1) Cyclophosphamide 500mg/m2 (3,4) Daunorubicine 50 mg/m2 (5) Bloc R3 Dose/SEM EORTC VHR SJ CRH dexaméthasone 20 mg/m2 (1-5) VP16 150mg/m2 (3,4,5) Pl triple +(5) L-asparaginase 25000 UI/m2(6) Cytarabine 4g/m2 (1,2)

Description du protocole Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

Description du protocole Mercaptopurine : 75 mg/m2 PO (7 J) LR; 50 mg/m2 * 16 Sem et 75 mg/m2 RS et VHR. Dexamethasone : 8 mg/m2 / J PO (5J) LR et 12 mg/m2 RS et VHR. Asparaginase : 10,000 U/m2/Sem (9 doses) LR et 25,000 units /m2/Sem (19 doses) RS et VHR. Vincristine : 1.5 mg/m2 IV Methotrexate : 40 mg/m2 Doxorubicin 30 mg/m2 IV High-dose cytarabine - 2 g/m2/12h (Réinduction 19 : 1,2) Cyclophosphamide : 300 mg/m2 (Réinduction 23) Cytarabine - 300 mg/m2 (Réinduction 23) PL triple : (LR Sem 7, 12, 17, 24, 28, 32, 36, 40, 44 et 48) (SR Sem 7, 12, 17, 24, 28, 32, 36, 40, 44 et 48) (HR Sem 3, 7, 12, 17,24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 56, 64, 72, 80, 88 et 96.)

Description du protocole Tous les patients reçoivent la même cure d’’induction MRD >1% à J19 reçoivent 3 autres doses de L asparaginase (19, 21 et 23) Extra PL triple à J8 et J26 pour les patients HR avec risque de rechute méningée (atteinte du CNS, LAL T avec des leucocytes > 50×10 9/L, LAL B avec des leucocytes > 100 × 10 9/L, t(9;22)[BCR-ABL1], MLL rearrangement ou hypodiploidy < 45 chromosomes). Consolidation: (J43, J46) Early continuation / Reinduction therapy (120sem,146sem) comportant non seulement du MTX-P mais d’autres drogues et PL

Description du protocole Prophylaxie méningée - 1PL+Arac à J1 - PL triple (faible risque 13 - 18 – risque standard et haut risque 16-25) Allogreffe de moelle pour les patients haut risque dans un délai moyen de 4 mois

RESULTATS (1) Etude Rétrospective 26 cas Protocole Saint –Jude XV 1 an de traitement (avril 2010 et janvier 2012)

RESULTATS (2) Caractéristiques des malades (1) - Age : médian : 6 ans (10 mois- 15 ans) <1ans : 1 patient 1-10 ans : 22 patients > 10 ans : 3 patients - Sexe : ( 15M/11F) - Taux GB : médian : 42755/mm 3 ( 1500-180700/mm3) <10000/mm3 : 11 patients 10- 50 000/mm3 : 8 patients ≥ 50000/mm3 : 7 patients

RESULTATS (3) Caractéristiques des malades (2) - Atteinte neuroméningée initiale : 3 patients - Immunophénotypage : 24 patients LAL B : 14 patients LAL T : 5 patients non concluant : 5 patients - Etude cytogénétique : Nl : 16 patients Pathologique : 8 patients (hyperploïdie : 5 cas, t (1 ; 9) :1 cas, t (6 ; 7) :1 cas et add 21(q22) : 1 cas). Echec de pousse : 2 patients

RESULTATS (4) Caractéristiques des malades (3) Groupes de risque Faible risque dans 7 patients Risque intermédiaire dans 8 patients Haut risque dans 11 patients

RESULTATS (5) Induction Décès en induction 0 Echec : 2 patients (LAL B non hyperleucocytaire, LAL T hyperleucocytaire) Rattrappage : - 1 décès (choc septique) - 1 RC (pas de donneur HLA) Groupes de risques Faible risque Risque intermédiaire Haut risque total Cas 7/7 7/8 10/11 24/26

Toxicité de l’induction RESULTATS (6) Toxicité de l’induction Infection documenté : (septicémie à klebsiella p 2 cas, aspergillose pulmonaire probable 1 cas, pneumopathie 2 cas) Cytolyse hépatique transitoire : 8cas Toxicité de la L asparaginase : thrombophlébite du sinus longitudinal sup (1 cas) hémorragie méningée de faible abondance (1 cas)

RESULTATS (7) Echec post induction Etude des rechutes 1 9 ans M 48400 Age sexe GB Risque Infiltration du LCR immuno cytogen échec 1 17 mois M 7700 RI positif LAL B NL 20% blastes 2 14 ans F 49000 HR absence LAL T 14% blastes Etude des rechutes Age sexe GB Risque Infiltration du LCR immuno cytogen TYPE 1 9 ans M 48400 HR absence LAL T NL médullaire+méningé 2 99100 t(6;7) médullaire 3 98800 NC 4 5 ans 180700 méningé 5 11 ans F 34400 RI LAL B

RESULTATS (8) Analyse des décès Age sexe GB Risque LCR immuno cytogen STATUT CAUSE 1 10 ans F 6250 RI absence NC NL RC Méningite purulente 2 9 ans M 99100 HR LAL T t(6;7) Rechute médullaire En post opératoire d’une appendicite a J1 d’aplasie. 3 98800 Hyperdiploidie à 53 médullaire+méningé Varicelle a J27 d’aplasie 4 1 ans 10100 Choc septique a J7 d’aplasie fébrile a la 7ème semaine de réinduction. 5 17 mois 7700 positif LAL B échec Choc septique encours de rattrappage

RESULTATS (9) Survie Globale 16 mois de 74% Survie sans événements

DISCUSSION(1) Le protocole saint jude pour le traitement des LAL de l’enfant date depuis plus de 4 décades : Etude 10 (1979-1983) : une stratification des malades, efficacité du méthotrexate forte dose et la faisabilité de la réduction de l’irradiation cérébrale Etude 11 (1984-1988) : effet leucémogéne des épipodophyllotoxines. Etude 12: (1988-1991) : prouvée l’effet bénéfique des thérapies basé sur leur effet pharmacocinétique Etude 13 A (1991-1994) : intensification précoce de la prophylaxie intrathécale permettant la réduction des patients irradiées, substitution de la prednisone par de la dexaméthasone Etude 13 B (1994-1998) : confirmation de l’efficacité de l’intensification intrathécale précoce Etude 14 : définit les doses optimales de MTX pour les différents groupes de risques

DISCUSSION(2) Etude 15 (2000-2004) : - l’irradiation cérébrale n’a pas de bénéfice p/p à la prophylaxie méningée - Continuation therapy : *Réduction de dose de purinéthol réduit le risque de LA chimioinduite. *Les bolus de vincristine et corticoïdes au cours du traitement d’entretien améliorent la survie sans maladie Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

DISCUSSION(3) Etude 15 (2000-2004) : - Continuation therapy : *Réduction des doses d’anthracyclines afin de réduire la cardiotoxicité *Prophylaxie intrathécale : PL triple est plus efficace que les PL avec MTX uniquement dans la prévention des rechutes méningées Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

DISCUSSION(4) Fréquence des rechutes méningées selon les différentes séries tunisiennes Notre série EORTC BFM 83 Année d’étude 2010-2012 2001-2003 1990-1999 Nombre de patient 26 58 80 Rechute méningée 3 patients 12% 13.7 Rechute 5 patients 46% 48.6 OS 74%(16mois) 64.4(2 ans) 37% (5 ans) SSE 57%(16mois) 62.39(2 ans) Auteur Achour B 2013 Abdennabi Y 2006 Kamoun F 2004

DISCUSSION(5) Fréquence des risques de rechutes méningées selon les différentes versions du protocole saint jude ETUDE XIII A XIII B XIV XV RT 22% 12% 0% Risque de rechute méningé isolé 1.2% 1.7% 4% 2.7% EFS 77.6% 80.8% 79.2% 85.6% Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

DISCUSSION (6) Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11 Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

Ching-Hon Pui et al : Blood. 2012 120: 1165-1174 DISCUSSION(7) Ching-Hon Pui et al : Blood. 2012 120: 1165-1174

Conclusion Nos résultats sont préliminaires: un plus long recul, un effectif de malades plus important seraient nécessaires une étude de la MRD pour mieux apprécier la réponse thérapeutique (technique non disponible à Sousse ) l’adjonction d’inhibiteurs de tyrosine kinase en présence de chromosome Philadelphie l’allogreffe de moelle osseuse en RC1 pour les patients à haut risque Suivie très rapproché (collaboration d’autre équipe)

MERCI POUR VOTRE ATTENTION